The effect of the APOE genotype on Alzheimer´s pathology in pathological ageing and Alzheimer´s disease

Thumbnail Image

Files

gupea_2077_66600_1.pdf (15.13 MB)

Date

2020-09-28

Authors

Journal Title

Journal ISSN

Volume Title

Publisher

Abstract

Background: The pathological hallmarks of Alzheimer's disease (AD) are amyloid-P (AP) plaques and neurofibrillary tau tangles. The APOE E4-allele is the most important genetic risk factor behind AD and has been linked to the metabolism of AD neuropathology. For unknown reasons, individuals with pathological ageing (PA) remain cognitively intact despite substantial amounts of AD pathology. Aims: To investigate the effect ofthe APOE genotype on AD-related neuropathology in brains with pathological ageing and brains with Alzheimer' s disease. Methods: A cross-sectional neuropathological study investigating frontal cortex brain tissue from 73 cognitively healthy individuals (57 ofwhom classified as PA cases) and 120 AD cases. Frontal cortex slides were stained for AP and tau pathology, using immunohistochemistry, and analysed digitally with a macro in the software ImageJ. The study was conducted at Queen Square Brain Bank, London, and had ethical approval. Results: The APOE E4-allele was significantly more frequent among AD cases than controls (p-value <0.001), while the APOE E2-allele was more frequent among controls (p-value 0.013). AD cases had significantly higher loads of AP and tau pathology than controls (p­values <0.001 ). The APOE E4-allele was associated with higher AP and tau pathology loads in general, irrespective of cognitive function (p-values 0.001 & <0.001). TheAPOE genotype did not appear to affect AD pathology loads when P A cases were analysed separately from AD cases. Conclusion: Our results indicate that APOE genotype affects both AD risk and AD pathology in the population at large. We were not able to confidently determine whether the effect of the APOE genotype on AD-related pathology loads differs in pathological ageing compared to its effect in AD cases. This remains an important question to answer in light of its implications for our understanding of AD pathogenesis.

Description

Förutom att innebära en stor sorg för patienter och dess anhöriga, så utgör demens även en stor belastning på samhället och beräknades kosta Sverige över 60 miljarder kronor år 2012. Alzheimers sjukdom är den vanligaste typen av demens. Det som karaktäriserar Alzheimers sjukdom vid undersökningar av hjärnvävnaden postmortem, är förekomsten av så kallade senila plack och neurofibrillära nystan. Senila plack består av P-amyloid medan neurofibrillära nystan består av tau-proteiner. Den så kallade APOE-genen har visat sig vara tätt sammankopplad med Alzheimers sjukdom och olika varianter, så kallade alle/er, av APOE-genen medför olika stor risk att insjukna. Det finns tre olika alleler: APOE E2-allelen minskar risken, APOE E3-allelen anses riskneutral ochAPOE E4-allelen ökar risken att insjukna i Alzheimers sjukdom. Av okänd anledning så lyckas vissa individer förbli symtomfria trots att deras hjärnor drabbats av betydande mängder senila plack och neurofibrillära nystan (Alzheimers-relaterade hjämvävsförändringar). Detta fenomen kallas för patologiskt åldrande (patologiskt = sjukligt). I denna studie ville vi undersöka huruvida de Alzheimers-relaterade hjärnvävsförändringama (senila plack och neurofibrillära nystan) påverkas av APOE­alleluppsättningen hos individer med patologiskt åldrande på samma sätt som vid Alzheimers sjukdom. Därför undersökte vi mängden P-amyloid och tau-proteiner i hjärnvävnaden från 73 mentalt friska personer (varav 57 stycken uppvisade patologiskt åldrande) och 120 individer med Alzheimers sjukdom. Föga förvånande visade våra analyser att Alzheimerssjuka hjärnor uppvisar betydligt mycket mer hjärnvävsförändringar än mentalt friska hjärnor. Dessutom såg vi attAPOE E2-allelen var mycket vanligare bland de mentalt friska, samtidigt somAPOE E4-allelen var nästan 3 gånger vanligare hos Alzheimerssjuka. För övrigt såg vi att individer med APOE E4-allelen hade mer Alzheimers-relaterade hjärnvävsförändringar än individer med antingenAPOE E2- eller APOE f:3-alleler, oavsett diagnos. Enligt våra analyser så fanns det däremot inget samband mellan APOE E4-allelen och ökad mängd Alzheimers-relaterade hjärnvävsförändringar, när fall med patologiskt åldrande analyserades separat. Detta kan tolkas på två olika sätt: Antingen är individer med patologiskt åldrande skyddade mot den APOE-relaterade sjukdomsprocess som bidrar till Alzheimers sjukdom; eller så finns det egentligen ett samband som vi helt enkelt inte kunde upptäcka i vår analys på grund av att vi inte hade tillräckligt många fall i analysen. Om våra resultat bekräftas av större studier i framtiden så skulle nästa steg vara att försöka identifiera eventuella skyddande faktorer i fall med patologiskt åldrande för att se ifall det kan vara till hjälp i utvecklingen av läkemedel mot Alzheimers sjukdom. Ifall det däremot skulle visa sig att APOE-genotypen faktiskt påverkar Alzheimers-patologin även hos individer med patologiskt åldrande så skulle detta indikera att det krävs ytterligare en sjukdomsbidragande faktor för att utlösa själva sjukdomen. Oavsett om det finns ett samband eller inte så skulle ett definitivt svar på frågan leda till ytterligare ledtrådar om sjukdomsprocessen bakom Alzheimers sjukdom, vilket i förlängningen kanske även skulle leda till effektiva behandlingar som faktiskt påverkar sjukdomens förlopp. Idag är mekanismerna bakom Alzheimers sjukdom inte helt klarlagda och det saknas fortfarande effektiva läkemedel. Därför krävs ytterligare studier inom detta fascinerande område.

Keywords

Alzheimer's disease, pathological ageing, APOE, amyloid-P, tau pathology

Citation

URI

http://hdl.handle.net/2077/66600

ISBN

Articles

Department

Defence location

Collections

Examensarbete 30 Hp, Läkarprogrammet

Endorsement

Review

Supplemented By

Referenced By