A head-to-head comparison of Alzheimer’s disease plasma biomarkers as predictors of one-year decline in cognitive subdomains

Thumbnail Image

Files

gupea_2077_70782_1.pdf (1.05 MB)

Date

2022-02-23

Authors

Journal Title

Journal ISSN

Volume Title

Publisher

Abstract

Objective There is scarce evidence how plasma biomarkers of Alzheimer’s disease (AD) relate cross-sectionally and longitudinally to cognitive subdomains. In this study, we investigated these features in a one-year prospective single-center memory clinic research cohort. Methods Individuals with AD dementia, mild cognitive impairment (MCI), non-AD neurodegenerative diseases (Non-AD) and community-dwelling cognitively unimpaired (CU) controls from the Translational Biomarkers of Aging and Dementia (TRIAD) cohort (McGill University, Canada) were included. Plasma and cerebrospinal fluid (CSF) (in a subset) biomarkers were measured at baseline. Positron emission tomography (PET) was used stratify groups for β-amyloid pathology. Measures of memory, language, executive function and global cognition were obtained at baseline and after one year (in a subset). Results 210 individuals (median age, % female) were included in the study, and comprised CU (n = 127; 71, 66), MCI (n = 48; 71, 54), AD (n = 18; 64, 61), and 17 (69; 47) individuals with non-AD neurodegenerative dementias. Phosphorylated (p)-tau 181 and p-tau231 in both CSF and SAHLGRENSKA ACADEMY plasma, and glial fibrillary acidic protein (GFAp) in plasma, increases along the AD continuum (defined as β-amyloid positive by PET) were seen compared to non-AD and CU without β-amyloid pathology. CU performed better on several neuropsychological measures after one year, whereas most were unaltered in cognitively impaired individuals. In CU, neuropsychological performance largely associated with age and years of education. However, for cognitively impaired individuals with β-amyloid pathology, associations were seen with plasma p-tau181, p-tau231 and GFAp in memory and global cognition. No associations were seen with baseline biomarker levels and subsequent cognitive decline in any of the measures. Conclusion Biomarkers in plasma reflect AD-specific pathophysiology, and significantly associate with severity of global cognitive and memory impairment. Furthermore, to investigate the prognostic capabilities of biomarker levels in cognitive subdomains, larger and longer studies are warranted.

Description

Blodmarkörer för att spegla svårighetsgrad och försämrade hjärnfunktioner över tid vid Alzheimers sjukdom Alzheimers sjukdom är den vanligaste orsaken till fortskridande kognitiv svikt (påverkan av hjärnans högre funktioner) både i Sverige och världen i stort. Det symtom som kännetecknar sjukdomen är närminnesproblem, men efterhand drabbas även andra av hjärnans funktioner, såsom språk, förmågan att planera och rumsuppfattning. Vi vet idag att de hjärnförändringar som ses vid obduktion av personer med Alzheimers sjukdom är en kombination av klumpar av proteinet β-amyloid, nystan av tau-protein, hjärninflammation samt nervcellsförlust. De senaste decennierna har studier av biomarkörer (mätbara förändringar som speglar normala eller onormala kroppsliga processer) för dessa förändringar i ryggvätska och med avancerad hjärnavbildning tydliggjort att dessa förändringar börjar decennier innan symptom uppstår, och att patienter med dessa förändringar löper högre risk att drabbas av fortskridande kognitiv påverkan än vad som ses vid normalt åldrande. Nya rön från studier som har använt högkänsliga metoder ger en möjlighet att skilja ut de som löper högre risk att drabbas av fortskridande kognitiva problem med ett vanligt blodprov, men det är ännu osäkert vilket av dessa som bäst skiljer sjuka från friska samt förutsäger vem som försämras över tid. I den här studien jämförde vi två former av modifierat (fosforylerat) tau-protein, en biomarkör för nervcellsskada (neurofilament [NfL]), samt en biomarkör för hjärninflammation (glialt fibrillärt surt protein SAHLGRENSKA ACADEMY [GFAp]) som mättes i blodprov på 210 individer, och i ryggvätska på 125. Bland dessa ingick personer med bevarade kognitiva funktioner, personer med mild kognitiv svikt (ett tidigt stadium av hjärnpåverkan), personer med Alzheimerdemens och med andra kognitiva sjukdomar. Utöver detta testades deras högre hjärnfunktioner av en specialiserad psykolog, och efter ett år upprepades dessa tester. Vi såg att de med Alzheimerdemens och mild kognitiv svikt hade högre nivåer av modifierat tau-protein både i blod och ryggvätska jämfört med de kognitivt friska och de med andra kognitiva sjukdomar, medan GFAp bara ökade i blodet. Därefter undersökte vi hur dessa biomarkörer var associerade med högre hjärnfunktioner, och fann att de friska som var äldre och hade lägre utbildning presterade sämre på kognitiva tester, medan detta mönster inte sågs hos de som hade alzheimerförändringar och kognitiv funktionsnedsättning. Istället sågs associationer mellan sämre kognitiv funktion och blodprovsnivåer av framförallt fosforylerat tau och i viss mån också GFAp. Slutligen undersökte vi möjligheten att med blod- och ryggvätskemarkörer förutspå kognitiv försämring över ett års tid, vilket får betraktas som kort tid i sammanhanget, och där sågs inga samband. Sammantaget visar studien att blod- och ryggvätskeprover kan skilja de med tidiga alzheimerförändringar i hjärnan från helt friska och de med andra kognitiva sjukdomar. Dessutom såg vi att nivån av biomarkörer i blod relaterar till grad av kognitiv funktionsnedsättning, men förutser inte förändring på ett års sikt, då detta kan vara en för kort observationstid. Dessa resultat kan ligga till grund för vilka blodtester som bäst speglar de förändringar som sker hos de med Alzheimers sjukdom. För att dra säkrare slutsatser kring vilka blodprover som bäst förutser kognitiv försämring krävs fler och större jämförande studier med fler individer över längre tid.

Keywords

Citation

URI

http://hdl.handle.net/2077/70782

ISBN

Articles

Department

Defence location

Collections

Examensarbete 30 Hp, Läkarprogrammet

Endorsement

Review

Supplemented By

Referenced By