Toward the synthesis and characterization of bioactive peptides: Engineering of transmembrane peptide conjugates for targeted drug delivery

Abstract

Under det senaste decenniet har intresset för terapeutiska peptider inom läkemedelsindustrin växt stort. Idag finns det upp åt 60 olika peptider som är godkända och används globalt på kliniker. Detta tack vare nya produktions-, modifierings- och analytiska teknologier som förändrat status-quo i upptäckten av peptidterapier. Peptider har producerats med både kemiska och biologiska metoder, tillsammans med nya strukturella modifieringar och leveransstrategier, som har hjälpt till att förbättra peptiders bristande farmakokinetik och har möjliggjort fortsatta framsteg inom just detta område. Denna avhandling fokuserar på att utveckla nya modifierade peptider som täcker flera terapeutiska områden. Resultaten som uppnåddes i artikel I rapporterar syntes och karakterisering av hydrofoba transmembrana (TM) peptider, med en sekvens som motsvarar TM-domänet för den humana epidermala tillväxtfaktorreceptorn 2 (ErbB2), för att hämma cancercelltillväxt. Dessutom introducerar artikeln konstruktionen av två nya ytaktiva joniska flytande nanobärare för att leverera TM-peptiderna som en metod för att förbättra deras anticanceraktivitet. Denna synergiska anticanceraktiviteten etablerar en solid plattform för framtida design av mer effektiva terapeutiska modaliteter med minskad toxicitet för hälsosamma celler. Artikel II beskriver en effektiv syntetisk strategi som optimerar pseudoproliner för syntes av holinpeptidvarianter som är 44 till 68 aminosyror långa. Holinerna är små hydrofoba proteiner som produceras av bakteriofager. Holinpeptiderna kan aggregera och bilda hål i cellmembranet som hjälper till vid klyvningen av den bakteriella värdcellens cellvägg. Platsspecifika konjugationsmetoder är av stor betydelse för upptäckten av nya läkemedel. Artikel III introducerar så kallade ionic liquids, eller jonvätskor, som bas för konjugeringsmetoder för funktionalisering av tiol-föreningar. Metoden använder jonvätskor som lösningsmedel och reagens för konjugeringsreaktionen. Denna studie lägger grunden för ytterligare undersökningar av användningen av aktiva jonvätskor för att modifiera, märka eller konjugera större och mer komplexa terapeutiska modaliteter såsom proteiner och antikroppar. Det bakteriella transpeptidaset Sortase A (SrtA) är en kritisk virulensfaktor, som det finns rikt av i grampositiva bakterier, av vilka många är patogena. Genom att rikta in sig på virulensfaktorer kan effektiv behandling uppnås, utan att inducera antibiotikaresistens. Artikel IV, rapporterar flera lovande peptidomimetiska hämmare av SrtA som är analyserade in vitro med IC50-värden under 200 μM. Några av dem har potential att gå vidare till ytterligare klinisk avancering.