Revealing functional details of the mitochondrial Lon Protease by NMR spectroscopy
Abstract
Det mänskliga Lon-proteinkomplexet är ett ATP-beroende proteas som finns i den
mitokondriella matrisen. Lon-proteinet är en produkt av den kärnkodade genen LONP1
och spelar en avgörande roll i underhåll och reparation av mitokondriellt DNA. Tre
huvudsakliga funktionella roller har hittills associerats med Lon, nedbrytning av
oxiderade dysfunktionella proteiner, proteolytisk reglering av vitala enzymer såsom
TFAM (mitokondriella transkriptionsfaktorn) samt koopererande funktioner
tillsammans med andra proteiner som är involverade i mitokondriell
proteinkvalitetskontroll (MPQC). Följaktligen har Lon också en viktig roll i olika
sjukdomar på grund av dess inblandning i den mitokondriella oxidativa stressresponsen
som triggas av en mängd olika syndrom. Även om Lon:s avgörande betydelse i
mitokondrien är uppenbar är dom underliggande funktionella mekanismerna och dess
mekanokemiska principer inte fullständigt förstådda. För att uppdaga dessa egenskaper
har jag börjat ta itu med dessa utestående frågor genom att studera strukturen av Lon
samt dess underliggande dynamiska egenskaper med hjälp av kärnmagnetisk
resonansspektroskopi (NMR). På grund av proteinets storlek använder jag en
divideand-conquer-teknik, där jag delar upp proteinet i dess mindre funktionella enheter
och underlättar därmed den efterföljande detaljerade karaktäriseringen med hjälp av
NMRspektroskopi. Lon kan delas upp i tre subdomäner: den aminoterminala domänet
(som antas fungera i substratigenkänning och bindning), AAA+-domänen (ATPbindande
och substrat-unfoldase-domänet) och dess proteasdomän (proteolytiskt aktiva
domänet)
Parts of work
Paper I: Sallova Y., Lidman J., Burmann B.M. pH-dependent adaptations modulate the
function of the proteolytic domain of the human mitochondrial Lon protease. (Submitted) Paper II: Sallova Y., Lidman., Burmann B.M. Structure and dynamics of the amino-terminal
domain of human Lon (Manuscript) Paper III: Sallova Y., Lidman J., Burmann B.M. Dynamics and allosteric regulation of full length human Lon as seen by NMR spectroscopy (Manuscript) Paper IV: Lidman J., Sallova Y., Matečko-Burmann I., BurmannB.M. Structure and dynamics
of the mitochondrial DNA-compaction factor Abf2 from S. cerevisiae. (Under revision) Paper V: Castegnaro F.*, Sallova Y.*, Aspholm E.E., Burmann B.M. Solution NMR
approaches to reveal the intricate details of the dynamic underlying protein quality control.
(Manuscript)
University
Göteborgs Universitet
Institution
Department of Chemistry and Molecular Biology ; Institutionen för kemi och molekylärbiologi
Disputation
Fredagen den 9 juni 2023, kl 9.00, Hörsal Gösta Sandels, Institutionen för Kemi och molekylärbiologi, Medicinaregatan 4b, Göteborg
Date of defence
2023-06-09
ylber.sallova@gu.se
Date
2023-05-11Author
Sallova, Ylber
Keywords
Kärnmagnetisk resonansspektroskopi (NMR)
mitokondriell proteinkvalitetskontroll (MPQC)
Humana Lon Proteaset
Publication type
Doctoral thesis
ISBN
978-91-8069-309-7 (TRYCK)
978-91-8069-310-3 (PDF)
Language
eng