SAHLGRENSKA AKADEMIN
Examensarbete
Neuroanatomiska förändringar vid
utmattningssyndrom
Carl Norén
Psykiatri Affektiva, Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Göteborg, Sverige
Examensarbete: 30 hp
Program: Läkarprogrammet
År: 2021
Handledare: Malin Björnsdotter
Innehållsförteckning
INNEHÅLLSFÖRTECKNING 2
FÖRKORTNINGAR 3
ABSTRACT 4
1.BAKGRUND 6
1.1 Stressrelaterad psykisk ohälsa 6
1.2 UMS: Symtom och kriterier 6
1.3 Stressreaktioner 8
1.4 Att studera strukturella hjärnförändringar 10
2.SYFTE 11
3.METOD 12
3.1 Studiepopulation 12
3.2 Inklusions- och exklusionskriterier 12
3.3 Självskattningsformulär 12
3.4 MR-undersökning och databearbetning 12
3.5 Statistik 14
4. STUDENTENS INSATS 16
5. ETIK 17
6.RESULTAT 18
6.1 Studiepopulation 18
6.2 Gruppskillnader 18
6.3 Analys av samband mellan UMS och gråsubstans 19
7.DISKUSSION 21
8.SLUTSATS 24
9.POPULÄRVETENSKAPLIG SAMMANFATTNING 25
10.REFERENSER 27
11.BILAGOR 29
11.1 Diagnoskriterier UMS 29
11.2 Shirlom-Melamed Burnout Questionnaire 30
2
Förkortningar
UMS Utmattningssyndrom
ED Exhaustion disorder
PTSD Post-traumatic stress disorder
SMBQ Shirlom-Melamed burnout questionnaire
VBM Voxelbaserad morphometri
DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
HAD Hospital anxiety and depression scale
PSS Perceived stress scale
ICD International classification of diseases
MR Magnetic resonance  imaging
MNI-152 Montreal Neurosciences Institute-152. Standardiserad MR-mall
3
Abstract
Neuroanatomical changes in Exhaustion Disorder
Author: Carl Norén
Degree project thesis: 30 credits
Program: Program in Medicine
Year: 2021
Supervisor: Malin Björnsdotter
Key words:
Exhaustion disorder, Burnout, Occupational stress,
MRI, Biomarkers
Background: The incidence of stress related disorders, such as exhaustion disorder
(utmattningssyndrom in Swedish), has been steadily on the rise in western countries in the last
three decades. Exhaustion disorder is a result of prolonged exposure to occupational and
emotional stress and has a variety of symptoms including mental fatigue, problems with memory
and concentration, sleep disorders and physical exhaustion among other things. Recently,
neuroimaging studies have demonstrated neuroanatomical changes  as a result of exhaustion
disorder. However, the extent to which neuroanatomical changes correlate with the degree of
exhaustion is poorly understood.
Aim: The aim of this project was to examine if neuroanatomical changes previously observed in
exhaustion disorder could be found in a population of patients on sick leave for exhaustion
disorder compared to healthy controls, and to examine if the level of exhaustion correlated with
the levels of anatomical changes.
Methods: 70 participants on sick-leave from exhaustion disorder and 70 control participants were
included in the study. UMS and other clinical variables were collected through self-report
questionnaires, and brain imaging data was obtained using magnetic resonance imaging (MRI).
To assess brain anatomy, voxel based morphometry was used to extract gray matter volumes in
specific regions of interest previously associated with changes in stress related disorders, namely
the amygdala, caudatus, putamen, hippocampus, anterior cingulate cortex and the frontal cortex.
Results: No significant group differences were found between the study population and the
control participants in any of the analyzed anatomical areas. Also, no correlation between
neuroanatomical changes and the studied background factors was found.
4
Conclusion: The findings of neuroanatomical changes in exhaustion disorder from previous
studies could not be replicated in the present study. The degree to which exhaustion disorder is
associated with anatomical changes is therefore unclear.
5
1. Bakgrund
1.1 Stressrelaterad psykisk ohälsa
90-talet var en period där den offentliga sektorn minskade, med stor arbetslöshet som följd i
Sverige och i många andra västländer(1,2). Perioden kännetecknades av stora
samhällsförändringar och framväxt av nya kommunikationsformer som satte ny press på
människor(3). Sedan 90-talet har det också skett en dramatisk ökning av den rapporterade
psykiska ohälsan i Sverige och andra västländer(2–5). Psykiatriska diagnoser står för den
största ökningen av startade sjukfall i perioden 2005-2015. I senare rapporter från
Försäkringskassan bekräftas att ökningen har fortsatt och 2019 stod psykiatriska diagnoser
för ca 35% för män respektive ca 45% för kvinnor av samtliga startade sjukfall längre än 14
dagar(2).
I Sverige är det “Reaktioner på svår stress och anpassningsstörningar”, en av
diagnoskategorierna i International Classification of Diseases (ICD), som är den främsta
anledningen till sjukskrivningar i psykiatriska diagnoser (2). Här finns bland annat
posttraumatiskt stressyndrom(PTSD), akut stressreaktion och anpassningsstörningar. Men
den diagnos som står bakom den största ökningen i fråga om sjukdagar är
utmattningssyndrom (UMS), diagnoskod F43.8 enligt den svenska versionen av ICD-10
kategorisering av sjukdomar(2,3). Av psykiatriska sjukfall som inleddes under åren 2018
och 2019 och varade mer än 14 dagar stod UMS för 18,6% av fallen bland kvinnor och för
13,5% av fallen bland män. Både hos kvinnor och hos män utgör UMS den enskilt största
psykiatriska diagnosen(2).
Många gånger är det tidigare friska personer som inte rapporterar några dramatiska
livshändelser som drabbas(1). Sjukskrivningarna i UMS är dessutom ofta långa, det är inte
ovanligt med sex månader eller mer(6). Då diagnosen står för en så stor del av antalet
sjukskrivningar idag(2,3) är det av stor vikt att hitta både effektiva behandlingar och
förebyggande åtgärder liksom verktyg och metoder för att diagnostisera och följa UMS(7).
1.2 UMS: Symptom och kriterier
Även om begreppet UMS är relativt nytt så har fenomenet och symptomen varit kända
6
tidigare. Under 1800-talet beskrevs i medicinsk litteratur något man gav namnet neurasteni,
som på många sätt liknar diagnosen vi idag kallar UMS(1). I mitten på 70-talet myntades
begreppet “burnout” som översattes med det svenska utbrändhet(3). Maslach et al.
identifierade tre olika huvuddrag som kännetecknade syndromet, känslomässig och mental
utmattning, empatibortfall och nedsatt arbetsförmåga(1,8). “Burnout” eller liknande har
dock aldrig tagits upp som en klinisk diagnos i vare sig den amerikanska Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), eller ICD-manualen. Istället har
motsvarande patienter ofta klassificerats till diagnoserna akut stressreaktion eller
anpassningsstörning(3).
I Sverige har UMS använts som begrepp av Socialstyrelsen sedan 2003, och sedan 2005
används den även som klinisk diagnos (1,3). 2010 togs UMS också med i den svenska
versionen av ICD-manualen(10).
UMS är en kriteriebaserad diagnos som kännetecknas av en påtaglig brist på psykisk energi
eller uthållighet och tillkom för att klassificera patienter som söker vård för utmattning och
trötthet orsakad av kronisk stress(3)(Appendix 1). Man ska ha haft fysiska och psykiska
symptom på utmattning under minst två veckor och symptomen ska ha tillkommit till följd
av identifierbara stressorer som har förelegat under minst sex månader. Problem med
koncentration och minne, nedsatt förmåga att hantera krav, emotionell labilitet,
sömnstörningar, kroppslig svaghet och uttröttbarhet är vanliga symtom. Patienter
rapporterar också symtom som bröstsmärta, yrsel, ljudöverkänslighet och
hjärtklappning(1,10). UMS förekommer av olika grader. Vid lindriga fall kan det innebära
att patienten är kvar i arbete och i sina andra sociala kontexter men fungerar sämre.
Allvarliga fall betyder ofta att patienten är helt oförmögen till arbete eller att fungera i andra
sammanhang(10).
Symptom på UMS överlappar med många andra psykiatriska diagnoser, bland annat
depression, ångest och andra stressrelaterade sjukdomar, och det har funnits en diskussion
om huruvida UMS uppvisar ett tillräckligt distinkt sjukdomspanorama för att det ska vara en
egen diagnos(1,4,10,11). Vissa författare har framfört att utmattningssyndrom kan
inkluderas bland affektiva sjukdomar och istället diagnosticeras som depression eller ångest.
Många patienter med UMS uppfyller också kriterierna för depression vid något stadium av
sjukdomen, men nedstämdheten är ofta tillfällig. Åsberg et al (2013) argumenterar för att
7
klustret med symptom vid UMS presenterar sig annorlunda både från ångest och
depression(10). Man pekar på att en stor klinisk skillnad är de olika diagnosernas förlopp,
där depression typiskt är en episodisk sjukdom där patienten ofta går i remission mellan
episoderna. Dessutom har patienten ofta god hjälp av antidepressiv behandling. Åsberg et al.
skriver att “Till skillnad från egentlig depression är utmattningssyndrom svårt att behandla
men lätt att förebygga”. UMS föregås ofta av en prodromalfas som kan hålla på i flera år,
som övergår i en akut fas där patienten får allvarliga både kroppsliga och kognitiva
symptom. Denna akuta fas går ofta över inom ett par veckor, och är vad patienter beskriver
som att “gå in i väggen”. Därefter börjar en återhämtningsfas som kan fortgå i flera år(10).
1.3 Stressreaktioner
Stress inom medicinsk vetenskap kan beskrivas vara en organisms fysiologiska och
psykologiska svar på en stressor. Denna reaktion är i grunden funktionell och nödvändig för
organismens överlevnad(12). Stressreaktionen gör kroppen redo att bättre hantera både
fysiologiska och psykologiska utmaningar, exempelvis blodförlust eller hotfulla situationer.
Men om en organism utsätts för extrem akut stress, alternativt utdragen kronisk eller
repetitiv stress kan organismens stressrespons göra skada. Stressresponsen kan få följder
såsom depression, ångest, kognitiva svårigheter och somatiska problem såsom
hjärt-kärlsjukdom(12,13).
Stressreaktionen är ganska väl beforskad(14). Centralt är att amygdala aktiveras av ett inre
eller yttre stimuli. Amygdala ser i sin tur till att hypothalamus aktiveras. Härifrån fortsätter
stressreaktionen via två ledningssystem, SAM-axeln och HPA-axeln. Det
sympatiko-adrenomedullära systemet(SAM) ger den snabbaste reaktionen, via sympatiska
nervsystemets signalering frisätts adrenalin och noradrenalin från medulla i  binjurarna och
förbereder kroppen för ‘fight or flight’ med fysiologiska effekter såsom vasokonstriktion,
ökad puls, ökat blodtryck, ökad nivå av glukos i blodet med mera. Man kan även mäta
förändringar som ökad vakenhet och uppmärksamhet samt minskad smärtkänslighet.
HPA-axeln(Hypothalamus-Hypofys-Binjure) bygger på endokrin signalering och är
långsammare. Kortikotropinfrisättande Hormon (CRH) frisätts av hypothalamus, CRH
stimulerar hypofysen att frisätta Adrenokortikotropiskt Hormon(ACTH) som stimulerar
binjurebarken att frisätta glukokortikoider. Glukokortikoider har rad effekter i kroppen,
bland annat så hämmas effekten av insulin, ämnesomsättning och tillväxt påverkas och
8
immunförsvaret hämmas. HPA-axelns och glukokortikoiders effekter har en mer långvarig
verkan än SAM-axeln(15).
Tittar man på hjärnan så är det naturligtvis fler områden än amygdala och hypothalamus
som är inblandade vid stressreaktioner. I tidigare neuroanatomiska studier om UMS har man
fokuserat på hippocampus, caudatus och putamen, anterior cingulate cortex(ACC) och
kortex i frontalloben(9,11,16–19). Hippocampus är en avgörande struktur för inlagring och
återkallande av minnen men är också ett viktigt område för reglering av stress. Här finns en
hög densitet av receptorer känsliga för glukokortikoider. Dessa har visats ha en
nedreglerande effekt på HPA-axeln(14).  Nucleus caudatus och putamen separeras av ett
stråk vitsubstans och bildar tillsammans dorsala striatum. Detta är ett område med
heterogena funktioner såsom motivation, affekter, kognition, sensomotorik och även
stresshantering(20). ACC är ett område som ligger an mot corpus callosums främre del och
har mycket kopplingar till både amygdala och hippocampus(21). Det är ett område som är
inblandat i uppmärksamhet, beslutsfattande, impulskontroll och emotioner. Frontalloben är
centralt för många högre kognitiva funktioner som inlärning, minne, motivation med mera.
Det har kopplingar till många andra hjärnområden och man har i tidigare studier sett att
kronisk stress kan ge en förtunning av kortex i området(16,22).
I de tidigare neuroanatomiska studierna om UMS har bland annat Savic et al. sett en
förtunnad kortex i frontalloben, en bilateral ökad volym av amygdala samt minskad volym
av caudatus hos försökspersoner med en självupplevd stress(16). Gavelin et al. visade på att
både putamen och caudatus var mindre i storlek hos försökspersoner med symptom på
kronisk stress, däremot såg man ingen signifikant skillnad på amygdala eller tjockleken på
kortex(9). Blix et. al rapporterar också om en minskad volym av caudatus och putamen men
ser också en förtunning av gråsubstans(GM) i anterior cingulate cortex(ACC) och i
frontalkortex(19). En minskad volym gråsubstans har också hittats i hippocampus vid
relaterade stresstillstånd såsom PTSD(23). Tidigare studier är dock inte entydiga, och det
finns flera exempel där man inte funnit några signifikanta skillnader i dessa strukturer hos
personer med symptom på UMS(11).
1.4 Att studera strukturella hjärnförändringar
De senaste decennierna har intresset för att studera neuroanatomi varit stort. Framförallt är
9
det med magnetkamerateknik som denna forskning har bedrivits(24). Det finns olika sätt att
mäta och jämföra neuroanatomi. En teknik som började användas på 90-talet kallas för
voxelbaserad morphometri(VBM) där morfologiska mått (som t.ex. kortikal volym)
automatiskt kan extraheras.  Metoden går ut på att varje hjärnavbildning i dator anpassas för
att passa i samma tredimensionella mall av en hjärna. Därefter kan hela hjärnan analyseras
och skillnader mellan olika strukturer och mellan gråsubstans(GM) och vitsubstans(WM)
blir lätta att jämföra. En vanlig metod är att extrahera dessa morfologiska mått för specifika
hjärnareor av intresse, så kallade regions of interests(ROI).
10
2. Syfte
Syftet med detta arbete är att undersöka om neuroanatomiska förändringar som påvisats i
tidigare forskning om UMS återfinns i en relativt stor population med patienter, om 70
sjukskrivna för UMS jämfört med 70 friska kontroller. Därtill att undersöka om det finns
något samband mellan graden av UMS och hjärnförändringar.
Följande frågeställningar undersöktes:
- Kan man se neuroanatomiska förändringar i amygdala, hippocampus, caudatus, putamen,
ACC eller frontalloben hos populationen med UMS jämfört med populationen friska
frivilliga?
-Finns det ett samband mellan graden av UMS och neuroanatomiska förändringar i samma
strukturer?
11
3. Metod
3.1 Studiepopulation
70 försökspersoner sjukskrivna för UMS och lika många friska kontroller studerades.
Försökspersonerna ingår i en större pågående studie om UMS som innefattar totalt ca 350
personer. Ingen kontroll gjordes Försökspersonerna till studien rekryterades genom
annonser i sociala media. De fick information om inklusionskriterier och exklusionskriterier
samt eventuella risker med deltagande. Personerna fick också information om hur deras
personliga information kommer att hanteras. Ersättning för deltagande i studien var en
3D-printad kopia av personens egen hjärna i skala 1:10.
3.2 Inklusions- och exklusionsskriterier
Inklusionskriterierna innefattar att försökspersonerna var sjukskrivna för UMS vid studiens
start, heltid eller deltid, och hade en ålder mellan 25-45 år. Deltagare exkluderades från
studien om de hade ett neurologiskt eller psykiatriskt tillstånd utöver UMS.
3.3 Självskattningsformulär
Försöksdeltagarna fyllde i ett flertal olika självskattningsformulär som de fick utskickade
via e-mail. Huvudutfallsmåttet i den här studien var Shirom-Melamed Burnout
Questionnaire (SMBQ)(Appendix 2). Det skattar nivån av symptomen på UMS(25). Utöver
SMBQ  analyserades även data från Hospital Anxiety Depression Scale(HADS) och
Percieved Stress Scale(PSS). HADS skattar upplevd nivå av ångest och depression. PSS är
ett instrument för att mäta hur mycket akut stress som personer upplever.
3.4 MR-undersökning och databearbetning
MR-undersökningen genomfördes när försökspersonerna blivit inkluderade i studien
oberoende av vart i sjukdomsförloppet som personen befann sig. Kortast sjukskrivning vid
tidpunkten för MR-undersökningen var 3 veckor. Personen med längst sjukskrivning vid
tidpunkten för MR-undersökningen hade varit sjukskriven cirka 15 år. Alla
MR-undersökningar genomfördes med samma 3 Tesla kamera vid Aleris röntgen Annedal.
Philips Gyroscan 3T Achieva, software release 3.2 (Philips, Eindhoven, The Netherlands).
12
En högupplöst T1-viktad bild togs med följande parametrar:flip angle 8°, TE = 4.0 ms, TR =
8.4 ms, SENSEfactor 2.7, TFE factor 240, 170 sagittala skikt med en upplösning på: 1.0 ×
1.0 × 1.0 mm3.
MR-datan bearbetades sedan med programmet Computational Anatomy Toolbox - 12
(CAT12) för att extrahera mängd gråsubstans i de fördefinierade strukturerna för varje
individ. I bearbetningen ingår en mängd olika standardiserade steg, beskrivna i detalj i
CAT12-manualen(27), som t.ex. anpassning av bilderna till en standardiserad hjärnmall.
Mallen som användes var MNI-152, vilket är en mall utarbetad utifrån en kanadensisk
standardpopulation. Användandet av en standardiserad mall som denna är nödvändigt för att
kunna jämföra olika personers hjärnor, oberoende av dess storlek och anatomiska
variationer(27) (se exempel på detta i Figur 1).
Figur 1: Författarens hjärna i orginalformat till vänster. I mitten MNI-152-mallen som används. Till
höger författarens hjärna anpassad till MNI152-mallen.
13
Med hjälp av samma datorprogram identifierades sedan gråsubstans (hjärnbarken) i bilderna
(Figur 2A). Sedan identifierades de för denna studie valda strukturerna utifrån en så kallad
atlas (figur 2B), alltså en indelning av hjärnans delar. De bilaterala strukturernas volym
mättes separat och sedan beräknades medelvärdet. Dessa medelvärden användes sedan i
analyserna. Även total intrakraniell volym räknades ut av samma program, och användes
senare för att korrigera för individuella skillnader i huvudstorlek.
Figur 2: A. Hjärnbarken inritad av datorprogrammet. B. De hjärnregioner som har undersökts i detta
arbete. Förkortningar: ACC, anterior cingulate cortex.
3.5 Statistik
Statistiken bearbetades med programmen Microsoft Excel och MatLab. Primäranalyserna
var (i) gruppskillnader i volym gråsubstans i amygdala, hippocampus, caudatus, putamen,
ACC och frontalloben, och (ii) samband mellan SMBQ och volym gråsubstans i gruppen
med UMS.
Students T-test utfördes för analys av gruppskillnader. För sambandsanalysen räknades
14
pearson correlation coefficient ut, korrigerad för huvudstorlek (total intrakraniell volym)
och ålder, med hypotesen att SMBQ är negativt korrelerat med volymen gråsubstans i
putamen, caudatus, frontalloben och hippocampus, samt positivt korrelerat med volymen
gråsubstans i amygdala, då man i tidigare forskning sett ett sådant samband(4,5).
De p-värden som testen gav korrigerades sedan för 6 multipla jämförelser (antal
hjärnstrukturer) genom Bonferroni-korrektion. Ett p-värde <0,05 ansågs sedan som
signifikant.
15
4. Studentens insats
Studenten har samlat in MR-data, där det ingick att informera försökspersonerna om risker
och syfte med undersökningen. Studentens har också genomfört de statistiska analyserna
samt analyserat resultatet och skrivit rapporten.
16
5. Etik
Studien är godkänd av Etikprövningsmyndigheten (Diarienummer:dnr_2021-01186). Alla
försöksdeltagare har efter att de anmält intresse fått skriftlig information om studiens
upplägg och syfte skickat till sig. De har fyllt i och undertecknat ett samtyckesformulär. De
har fått information om att de när som helst kan ta tillbaka sitt samtycke. Projektet bedöms
inte ha några påtagliga risker. Ingen data är hämtad från patienternas journaler. MR-bilderna
som samlades in används bara till forskning och granskas inte rutinmässigt av läkare.
Försöksdeltagarna var dock informerade om att det i sällsynta fall kan upptäckas
oförväntade anatomiska avvikelser på avbildningarna en passant, och att de i så fall blir
hänvisade till primärvården. MR är en teknik som kan upptäcka potentiellt farliga
förändringar i hjärnan. Det finns en risk att oförväntade förändringar upptäcks som ger
upphov till lidande och stress. Samtidigt finns det möjliga fördelar då vissa tillstånd kan
vara behandlingsbara och en tidig upptäckt kan vara gynnsam för utfallet. Det är viktigt att
försöksdeltagare och kontrollpersoner är väl införstådda med vad som kan framkomma i
undersökningar och hur denna data hanteras så att de kan ta grundad ställning till om de vill
delta i en studie eller ej.
17
6. Resultat
6.1 Studiepopulation
Den demografiska datan för studiepopulationen visas i Tabell 1. Genomsnittsåldern för var
34.74 år respektive 35.10 år för gruppen med UMS och kontrollgruppen, och det var samma
antal kvinnor (n=62) som män (n=8) i varje grupp.
SMBQ för gruppen med UMS låg i genomsnitt på 5.52, vilket motsvarar svår
utmattning(25). De olika delskalorna för SMBQ låg på ungefär samma nivåer.
HAD-värdena för gruppen låg på 11.8 poäng, vilket tyder på risk för ångest och
depression(28), och PSS-värdena låg på 30.50 vilket tyder på hög upplevd stress(29).
Tabell 1. Demografi och bakgrundsfaktorer
UMS Kontroller p
m:f 62:8 62:8
Ålder (år) 34,74 (4,75) 35,10 (3,68) 0,620
Sjukskrivning i år 2,28 (2,19)
SMBQ 5,52 (0,80)
Fysiskt utmattning 5,62 (0,95)
Kognitiv trötthet 5,72 (0,83)
Spändhet 4,99 (1,18)
Håglöshet 5,60 (1,12)
HAD 11,81 (8,71)
PSS 30,50 (3,13)
Genomsnitt och standardavvikelse inom parentes
Förkortningar: SMBQ, Shirom-Melamed Burnout Questionnaire; PSS, Perceived Stress
Scale; HAD, Hospital Anxiety and Depression scale.
6.2 Gruppskillnader
Gruppjämförelsen mellan deltagare med UMS och kontroller visade inte på någon skillnad i
någon av de valda strukturerna, ens innan korrigering för multipla jämförelser  (Tabell 2, Figur
3). Tvärtom var medelvärdet i volym och standardavvikelsen mycket likt hos de två grupperna.
18
Tabell 2. Gruppskillnader i volym gråsubstans i utvalda strukturer
Struktur UMS Kontroller p
Amygdala 1,00 (0,08) 1,00 (0,09) 0,898
Caudatus 2,95 (0,34) 2,96 (0,34) 0,885
Putamen 3,94 (0,39) 3,98 (0,39) 0,571
Hippocampus 3,42 (0,27) 3,42 (0,28) 0,960
ACC 4,72 (0,59) 4,83 (0,66) 0,342
Frontalloben 10,99 (1,11) 10,99 (1,09) 0,968
Total volym gråsubstans 657,17 (51,84) 651,73 (54,44) 0,546
Volym är angett i cm3, med genomsnitt och standardavvikelse inom parentes
Förkortningar: ACC, anterior cingulate cortex.
P-värdena som visas är ej korrigerade för multipla jämförelser.
Figur 3: Gruppskillnader i volym gråsubstans i de olika strukturerna. Förkortningar: ACC, anterior
cingulate cortex; UMS, Utmattningssyndrom.
6.3 Analys av samband mellan UMS och gråsubstans
Sambandsanalysen som undersökte om graden av UMS, mätt med SMBQ, korrelerade med
mängden gråsubstans i de förvalda hjärnstrukturernas volym visade inte på några
signifikanta samband (Figur 4).
19
Figur 4: Samband mellan volym gråsubstans i de olika strukturerna och graden av UMS, mätt
med SMBQ-skalan. P-värdena som visas är inte korrigerade för multipla jämförelser. Förkortningar:
ACC, anterior cingulate cortex.
20
7. Diskussion
Detta arbete hade som målsättning att studera neuroanatomiska förändringar i strukturer
som tidigare forskning visat är påverkade hos patienter med UMS. Resultatet visade inga
signifikanta skillnader i mängd gråsubstans i någon av strukturerna mellan gruppen med
UMS och kontrollgruppen, och inga signifikanta samband mellan mängd gråsubstans och
grad av UMS i patientgruppen.
Den här studien kunde alltså inte reproducera tidigare fynd vad det gäller neuroanatomiska
förändringar i UMS(9,11,16–19). Det kan ha en mängd olika förklaringar.
Populationsstorleken i detta arbete var t.ex. förhållandevis stor för att vara en MR-studie om
UMS. I tidigare studier har man undersökt mindre grupper mellan n=30-n=55(1,2,4,5,6),
vilket ökar risken för fynd som inte går att reproducera (s.k “false positive
findings”)(30,31). Det är generellt ett problem inom biomedicinsk forskning att många fynd
inte går att reproducera (33).
Å andra sidan kan resultatet också bero på tekniska förklaringar. I denna studie mättes de
bilaterala strukturernas volymer och det genomsnittliga mätvärdet användes till all
dataanalys. Det innebär att det inte har varit möjligt att jämföra de två hemisfärernas
strukturer separat mot varandra. Det är möjligt att vissa signifikanta skillnader av den
anledningen missats. I minst en tidigare studie har man sett skillnader på hemisfärsnivå(17).
Det beslutades också att mäta hela frontalkortex och jämföra totalvolymen gråsubstans i
frontalloben. Även här hade det kanske varit möjligt att se signifikanta skillnader mellan
grupperna om olika delar av frontalkortex hade mätts och jämförts separat. I tidigare
forskning finns det exempel på studier där signifikanta skillnader har hittats när delar av
frontalkortex har jämförts separat(19).
För att mäta nivå av utmattning valdes i denna studie frågeformuläret SMBQ. Det innehåller
22 frågor och anses vara lätt för försökspersonerna att fylla i och ha god validitet.
Egentligen är dock SMBQ är ett formulär som är avsett att mäta  begreppet “burnout” som
även om det delar många likheter med UMS inte är identiskt. Därför menar Saboonchi et al.
att skillnader i nivå av UMS inte alltid kan förklaras av nivå av “burnout” så som det mäts
med SMBQ(34).
21
SMBQ, HAD och PSS för gruppen med UMS låg på värden som tyder på hög patologisk
utmattning, risk för ångest och depression, och hög upplevd stress. Detta är förväntat för en
grupp som är sjukskrivna för UMS. Motsvarande värden fanns inte att tillgå för
kontrollgruppen, och det är alltså oklart vilka nivåer som dessa låg på. Eftersom ångest,
depression och stress är vanligt i normalpopulationen kan det hända att det var hög
förekomst av detta även i kontrollgruppen, vilket kan ha bidragit till att maskera skillnader i
hjärnvolym. I framtida gruppjämförelser så bör dessa värden kontrolleras för.
MR-datan bearbetades automatiskt med VBM-programvara. Tekniken anses som tillförlitlig
och är idag standard att använda för neuroanatomiska MR-studier(34). Det är dock viktigt
att komma ihåg att olika program, eller olika versioner av samma program, kan segmentera
MR-data på lite olika sätt(35). Av denna anledning är det också viktigt att samma
MR-kamera används för all datainsamling till en studie. Till alla försökspersoner och
kontroller har samma MR-kamera använts. Bilderna har sedan bearbetats på samma sätt
med samma dataprogram.
Ett övergripande mål med den här typen av forskning är att få en bättre förståelse för
neurobiologin bakom tillstånd som drabbar hjärnan, och i förlängningen därmed kunna ta
fram t.ex.  neuroanatomiska biomarkörer. Som forskningen ser ut idag är stödet för sådana
potentiella biomarkörer ganska svagt för UMS.  Forskning bedrivs även där man tittar på
andra typer av biomarkörer, såsom funktionella skillnader eller skillnader på protein- eller
hormonnivå. Framöver är det osäkert vilka biomarkörer som har störst potential att vara till
hjälp i utredning och handläggning av sjukdomen. Oavsett så tyder resultaten i det här
projektet på att eventuella UMS-relaterade förändringar i hjärnans anatomi inte är påtagliga
och att andra typer av mått kan vara mer relevanta för framtida biomarkörs-forskning att
fokusera på.
UMS är den snabbast ökande psykiatriska diagnosen i Sverige(1,2,5) och ingenting tyder på
att den kommer att avta i incidens i närtid. Än så länge är det bara Sverige som använder
den som klinisk diagnos och det har förekommit kritik mot att UMS tagits med i svenska
versionen av ICD allt för snabbt, utan att följa de strikta procedurer och krav på studier som
normalt föregår ett upptagande i manualen(5). Forskning som publicerats sedan diagnosen
började används ger till största delen stöd för att diagnosen beskriver ett existerande och
distinkt sjukdomsspektrum(10). Vi vet genom tidigare forskning att etiologi och patogenes
22
skiljer sig åt mellan UMS och överlappande psykiatriska tillstånd. Vi vet också att
behandlingar som är verksamma mot exempelvis depression inte har samma effekt på UMS.
Det är därför av stort intresse att fortsätta och fördjupa forskningen om UMS för att med
tiden förhoppningsvis få kunskap som hjälper både med prevention och bättre behandling av
sjukdomen.
23
8. Slutsats
Detta arbete kunde inte reproducera fynden på neuroanatomiska förändringar hos personer
med UMS som påvisats i tidigare studier. Arbetet har flera begränsningar som diskuteras
ovan och med förfinade metoder och en större studiepopulation är det möjligt att
signifikanta skillnader hade kunnat hittas. Forskningsfältet får anses som relativt nytt och de
studier som finns är små och har gett delvis motstridiga resultat. Med tanke på att UMS är
ett stort och växande folkhälsoproblem är det av stor vikt att forskningen fortsätter för att
bygga vidare på vår kunskap om sjukdomen. Oavsett så tyder fyndet på att eventuella
förändringar i hjärnans anatomi inte är påtagliga och att andra typer av mått (t.ex.
funktionell hjärnavbildning) kan vara mer relevanta.
24
9. Populärvetenskaplig sammanfattning
Neuroanatomiska hjärnförändringar vid
utmattningssyndrom
Författare: Carl Norén
Examensarbete: 30 hp
Program: Läkarprogrammet
År: 2021
Handledare: Malin Björnsdotter
Nyckelord: Utmattningssyndrom, Utbrändhet, Biomarkörer, MR
De senaste tre decennierna har förekomsten av psykisk ohälsa ökat stadigt i Sverige och
många andra västländer. Denna ohälsa leder till långa sjukskrivningar och stort personligt
lidande för de drabbade, liksom stora kostnader för samhället. I Sverige är det
utmattningssyndrom som är den diagnos som står för den största ökningen i fråga om
sjukdagar. Än så länge är Sverige det enda landet som använder utmattningssyndrom som
diagnos. I andra länder diagnosticeras motsvarande patienter typiskt med ångest, depression
eller andra stressrelaterade diagnoser. Patienter som diagnosticeras med
utmattningssyndrom uppfyller ofta  även kriterierna för depression eller ångest vid något
tillfälle under sjukdomsförloppet, men spektrumet av symtom samt sjukdomens förlopp
anses ändå vara tillräckligt olika mellan dessa diagnoser för att de ska klassificeras som
olika diagnoser. Inom psykiatrin är det vanligt med  denna typ av överlapp mellan
diagnoser, men tanke på att behandling och förebyggande arbete kan skilja sig åt för
överlappande sjukdomstillstånd är det av stort värde både för den enskilda individen och för
samhället i stort att diagnosen sätts korrekt. Om man hade funnit mätbara anatomiska
skillnader som stöder diagnosen utmattningssyndrom hade det kunna vara till stor hjälp
både för diagnostik, val av behandling och för att upptäcka sjukdomen tidigt.
På senare år har magnetkamerastudier påvisat neuroanatomiska förändringar i hjärnan hos
personer med utmattningssyndrom. Men, antalet studier är fortfarande få och resultaten är
än så länge inte entydiga. Syftet med detta arbete var därför att undersöka om
neuroanatomiska förändringar som tidigare påvisats hos personer med UMS återfinns i en
relativt stor population med patienter sjukskrivna för UMS jämfört med kontroller, samt att
undersöka om det finns något samband mellan graden av UMS och hjärnförändringar.
25
I studien inkluderades 70 personer sjukskrivna för utmattningssyndrom och 70
kontrolldeltagare. Hjärnavbildning genomfördes med magnetkamera, och graden av
utmattningssyndrom mättes via självskattade frågeformulär.
Analyserna visade ingen signifikant skillnad mellan gruppen med utmattningssyndrom och
kontrolldeltagarna i volym gråsubstans i någon av de valda hjärnstrukturerna. Inte heller
hittades några signifikanta samband mellan volymen gråsubstans i dessa strukturer och grad
av utmattningssyndrom.
26
10. Referenser
1. Åsberg M, Glise K, Herlofson J, Jacobsson, Krakau I, Nygren Å, et al.
Utmattningssyndrom–en kunskapsöversikt om stressrelaterad psykisk ohälsa. Stockholm.
Socialstyrelsen; 2003. ISBN: 91-7201-786-4. [cited 2021 Dec 18]. Available from:
https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/ovrigt/2003-
123-18.pdf
2. Försäkringskassan. Sjukfrånvaro i psykiatriska diagnoser. En registerstudie av Sveriges
arbetande befolkning i åldern 20–69 år. Försäkringskassan; 2020. (Socialförsäkringsrapport
2020:8).
3. Hallsten L, Bellaagh K, Gustafsson K. Utbränning i Sverige : en populationsstudie
[Internet]. Arbetslivsinstitutet; 2002 [cited 2021 Dec 18]. Available from:
https://gupea.ub.gu.se/handle/2077/4287
4. Besèr A, Sorjonen K, Wahlberg K, Peterson U, Nygren A, Asberg M. Construction and
evaluation of a self rating scale for stress-induced exhaustion disorder, the Karolinska
Exhaustion Disorder Scale. Scand J Psychol. 2014 Feb;55(1):72–82.
5. Därför skenade diagnosen utmattningssyndrom [Internet]. Psykologtidningen. [cited 2021
Dec 22]. Available from: https://psykologtidningen.se/2021/03/09/diagnosen-som-skenade/
6. Vingård E. Psykisk ohälsa, arbetsliv och sjukfrånvaro: En kunskapsöversikt. Forte,
Forskningsrådet för hälsa, arbetsliv och välfärd; 2015. ISBN: 978-91-88561-31-2 [cited
2022 Feb 8] Available from:
https://forte.se/publikation/psykisk-ohalsa-arbetsliv-och-sjukfranvaro/
7. Kristiansen J, Friborg MK, Eller N, Brandt LPA, Glasscock DJ, Pihl-Thingvad J, et al.
Comparison of exhaustion symptoms in patients with stress-related and other psychiatric
and somatic diagnoses. BMC Psychiatry. 2019 Mar 4;19(1):84.
8. Maslach C, Schaufeli WB, Leiter MP. Job burnout. Annu Rev Psychol. 2001;52:397–422.
9. Gavelin HM, Neely AS, Dunås T, Eskilsson T, Järvholm LS, Boraxbekk C-J. Mental fatigue
in stress-related exhaustion disorder: Structural brain correlates, clinical characteristics and
relations with cognitive functioning. NeuroImage Clin. 2020;27:102337.
10. Åsberg M, NygreN Å, Nager A. Att skilja mellan depression och utmattningssyndrom.
Läkartidningen. 2013;110:484–6.
11. Grossi G, Perski A, Osika W, Savic I. Stress-related exhaustion disorder--clinical
manifestation of burnout? A review of assessment methods, sleep impairments, cognitive
disturbances, and neuro-biological and physiological changes in clinical burnout. Scand J
Psychol. 2015 Dec;56(6):626–36.
12. Taylor SE, Stanton AL. Coping resources, coping processes, and mental health. Annu Rev
Clin Psychol. 2007;3:377–401.
13. Chu B, Marwaha K, Sanvictores T, Ayers D. Physiology, Stress Reaction. In: StatPearls
[Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 [cited 2021 Dec 23]. Available
from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541120/
14. Kim EJ, Pellman B, Kim JJ. Stress effects on the hippocampus: a critical review. Learn
Mem Cold Spring Harb N. 2015 Sep;22(9):411–6.
15. Micale V, Drago F. Endocannabinoid system, stress and HPA axis. Eur J Pharmacol. 2018
Sep 5;834:230–9.
16. Savic I. Structural changes of the brain in relation to occupational stress. Cereb Cortex N Y
N 1991. 2015 Jun;25(6):1554–64.
17. Savic I, Perski A, Osika W. MRI Shows that Exhaustion Syndrome Due to Chronic
Occupational Stress is Associated with Partially Reversible Cerebral Changes. Cereb Cortex
N Y N 1991. 2018 Mar 1;28(3):894–906.
27
18. Chow Y, Masiak J, Mikołajewska E, Mikołajewski D, Wójcik GM, Wallace B, et al. Limbic
brain structures and burnout-A systematic review. Adv Med Sci. 2018 Mar;63(1):192–8.
19. Blix E, Perski A, Berglund H, Savic I. Long-term occupational stress is associated with
regional reductions in brain tissue volumes. PloS One. 2013;8(6):e64065.
20. Castro DC, Bruchas MR. A Motivational and Neuropeptidergic Hub: Anatomical and
Functional Diversity within the Nucleus Accumbens Shell. Neuron. 2019 May
8;102(3):529–52.
21. Rolls ET. The cingulate cortex and limbic systems for action, emotion, and memory. Handb
Clin Neurol. 2019;166:23–37.
22. McEwen BS, Nasca C, Gray JD. Stress Effects on Neuronal Structure: Hippocampus,
Amygdala, and Prefrontal Cortex. Neuropsychopharmacol Off Publ Am Coll
Neuropsychopharmacol. 2016 Jan;41(1):3–23.
23. Woon FL, Sood S, Hedges DW. Hippocampal volume deficits associated with exposure to
psychological trauma and posttraumatic stress disorder in adults: a meta-analysis. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010 Oct 1;34(7):1181–8.
24. Lerch JP, van der Kouwe AJW, Raznahan A, Paus T, Johansen-Berg H, Miller KL, et al.
Studying neuroanatomy using MRI. Nat Neurosci. 2017 Feb 23;20(3):314–26.
25. Lundgren-Nilsson Å, Jonsdottir IH, Pallant J, Ahlborg G. Internal construct validity of the
Shirom-Melamed Burnout Questionnaire (SMBQ). BMC Public Health. 2012 Jan 3;12:1.
26. CAT12.8 - Computational Anatomy Toolbox for SPM12 [Internet]. [cited 2022 Jan 9].
Available from: http://www.neuro.uni-jena.de/cat12-html/cat.html
27. Rao NP, Jeelani H, Achalia R, Achalia G, Jacob A, Bharath RD, et al. Population differences
in brain morphology: Need for population specific brain template. Psychiatry Res
Neuroimaging. 2017 Jul 30;265:1–8.
28. Lisspers J, Nygren A, Söderman E. Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD): some
psychometric data for a Swedish sample. Acta Psychiatr Scand. 1997 Oct;96(4):281–6.
29. Bjelland I, Dahl AA, Haug TT, Neckelmann D. The validity of the Hospital Anxiety and
Depression Scale. An updated literature review. J Psychosom Res. 2002 Feb;52(2):69–77.
30. Scarpazza C, Tognin S, Frisciata S, Sartori G, Mechelli A. False positive rates in
Voxel-based Morphometry studies of the human brain: Should we be worried? Neurosci
Biobehav Rev. 2015 May 1;52:49–55.
31. Fusar-Poli P, Radua J, Frascarelli M, Mechelli A, Borgwardt S, Di Fabio F, et al. Evidence
of reporting biases in voxel-based morphometry (VBM) studies of psychiatric and
neurological disorders. Hum Brain Mapp. 2014 Jul;35(7):3052–65.
32. Ioannidis JPA, Munafò MR, Fusar-Poli P, Nosek BA, David SP. Publication and other
reporting biases in cognitive sciences: detection, prevalence, and prevention. Trends Cogn
Sci [Internet]. 2014 [cited 2014 Apr 9]; Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1364661314000540
33. Saboonchi F, Perski A, Grossi G. Validation of Karolinska Exhaustion Scale: psychometric
properties of a measure of exhaustion syndrome. Scand J Caring Sci. 2013
Dec;27(4):1010–7.
34. Vanasse TJ, Fox PM, Barron DS, Robertson M, Eickhoff SB, Lancaster JL, et al. BrainMap
VBM: An environment for structural meta-analysis. Hum Brain Mapp. 2018
Aug;39(8):3308–25.
35. Ashburner J, Friston KJ. Voxel-based morphometry--the methods. NeuroImage. 2000
Jun;11(6 Pt 1):805–21.
28
11. Bilagor
11.1 Diagnoskriterier
Diagnostiska kriterier för UMS (ICD-10 kod F 43.8A)
Samtliga kriterier som betecknas med stor bokstav måste vara uppfyllda.
A. Fysiska och psykiska symtom på utmattning under minst två veckor. Symtomen
har utvecklats till följd av en eller flera identifierbara stressfaktorer vilka har
förelegat under minst sex månader.
B. Påtaglig brist på psykisk energi eller uthållighet dominerar bilden
C. Minst fyra av följande symtom har förelegat i stort sett varje dag under minst två
veckor:
1) Koncentrationssvårigheter eller minnesstörning
2) Påtagligt nedsatt förmåga att hantera krav eller att göra saker under tidspress
3) Känslomässig labilitet eller irritabilitet
4) Sömnstörning
5) Påtaglig kroppslig svaghet eller uttröttbarhet
6) Fysiska symtom såsom värk, bröstsmärtor, hjärtklappning, magtarmbesvär, yrsel
eller ljudkänslighet
D. Symtomen orsakar kliniskt signifikant lidande eller försämrad funktion i arbete,
socialt eller i andra viktiga avseenden.
E. Beror ej på direkta fysiologiska effekter av någon substans (t ex missbruksdrog,
medicinering) eller någon somatisk sjukdom/skada (t ex hypothyreoidism, diabetes,
infektionssjukdom).
F. Om kriterierna för egentlig depression, dystymi eller generaliserat ångestsyndrom
samtidigt är uppfyllda anges utmattningssyndrom enbart som tilläggsspecifikation
till den aktuella diagnosen.
29
11.2 Shirom-Melamed Burnout Questionnaire
30