Mättnadshormon ökar vid intag av sockeralkohol En systematisk översikt över erytritols effekter på kolecystokinin och aptitupplevelser Leia Sademyr och Lisa Flink Examensarbete: 15 hp Program och/eller kurs: Dietistprogrammet, Självständigt arbete i klinisk nutrition Nivå: Grundnivå Termin/år: VT 2024 Handledare: Sanna Nybacka Examinator: Sofia Klingberg Examinationsdatum 2024–03–18 Sammanfattning Titel: Mättnadshormon ökar vid intag av sockeralkohol: En systematisk översikt över erytritols effekter på kolecystokinin och aptitupplevelser Författare: Leia Sademyr och Lisa Flink Handledare: Sanna Nybacka Examinator: Sofia Klingberg Typ av arbete: Självständigt arbete i klinisk nutrition (15 hp) Examinationsdatum: 2024–03–18 Nyckelord: Erytritol, sockeralkohol, aptithormon, CCK Syfte: Denna systematiska litteraturöversikt syftar till att undersöka och sammanställa den aktuella forskningen kring hur sockeralkoholen erytritol påverkar frisättning av aptithormonet kolecystokinin (CCK). Metod: Studien genomfördes som en systematisk litteraturöversikt där sökningar utgick från två databaser och endast inkluderade randomiserade kontrollerade studier. Intervention var intag av lösning sötad med erytritol och utfallsmått inkluderade frisättning av CCK samt aptitrelaterade upplevelser hos en normalfördelad, frisk, vuxen population. Resultat: Litteratursökningen resulterade i 23 unika artiklar, varav sju lästes i fulltext. Av dessa inkluderades fyra studier med totalt 55 deltagare. Det sammanställda underlaget visade en statistisk signifikant effekt på frisättning av CCK vid intag av 50–75 g erytritol jämfört med vatten. Dock sågs ingen statistisk signifikant effekt på upplevelserna av hunger och mättnad. Tillförlitligheten av det sammanvägda resultatet ansågs vara måttlig gällande frisättning av CCK (+++) och låg (++) för upplevelser av hunger samt mättnad enligt GRADE. Slutsats: Litteraturöversikten visar att intag av erytritol ökar frisättningen av mättnadshormonet kolecystokinin (CCK) jämfört med vatten, med måttlig tillförlitlighet (+++). I dagsläget finns dock inga indikationer för att erytritol, jämfört med vatten, påverkar upplevelsen av hunger eller mättnad. Tillförlitligheten för dessa utfallsmått bedöms som låg (++). Vidare forskning är nödvändigt för att undersöka effekter på aptitupplevelser, viktbalans och mättnadshormoner vid intag av konventionella livsmedelsprodukter sötade med erytritol. Abstract Title: Satiety Hormone Increases with Sugar Alcohol Consumption: A Systematic Review of Erythritol’s Effects on Cholecystokinin and Appetite Perception Author: Leia Sademyr och Lisa Flink Supervisor: Sanna Nybacka Examiner: Sofia Klingberg Type of thesis: Bachelor’s Thesis in Clinical Nutriton (15 hp) Date: 2024–03–18 Key words: Erytrithol, sugar alcohols, appetite hormones, CCK Aim: This systematic review aims to examine and compile current research on the sugar alcohol erythritol and its impact on the release of the appetite hormone cholecystokinin (CCK). Methods: The study was conducted as a systematic literature review, utilizing search from two databases, and only including randomized controlled trails. The intervention involved intake of a solution sweetened with erythritol. Outcome measures included CCK release and appetite-related perceptions in a normally distributed, healthy, adult population. Results: The literature search yielded 23 unique articles, of which seven were read in full text. Among these, four studies involving a total of 55 participants were included. The compiled evidence showed a statistically significant effect on CCK release following the intake of 50–75 g of erythritol compared to water. However, no statistically significant effect was observed on hunger or satiety perceptions. The reliability of the synthesized result was assessed as moderate (+++) for CCK release and low (++) for hunger and satiety perceptions, in accordance with GRADE. Conclusion: This literature review demonstrates that erythritol intake increases the release of the satiety hormone cholecystokinin (CCK) compared to water, with moderate reliability (+++). However, currently there are no indications that erythritol, in comparison to water, influences the perception of hunger or satiety. The reliability for these outcome measures is deemed as low (++). Further research is warranted to investigate effects on appetite sensations, weight balance and satiety hormones with the consumption of conventional food products sweetened with erythritol. 3 Förkortningar ADI – Acceptabelt dagligt intag ANOVA – Analysis Of Variance AUC – Area Under the Curve CCK – Kolecystokinin (Cholecystokinin) CNS – Centrala nervsystemet EFSA – European Food Saftey Authority GLP-1 – Glukagonliknande peptid 1 MeSH – Medical Subject Headings NNR – Nordiska näringsrekommendationerna NNS – Icke-näringsgivande sötningsmedel (Non-Nutritive Sweetener) NPY – Neuropeptid-y PICOTSS – Population, intervention, comparison, outcome, timing, setting, study design PYY – Peptid YY (Peptid Tyrosine Tyrosine) RCT – Randomiserad kontrollerad studie (Randomized Controlled Trial) VAS – Visuell analog skala WHO – World Health Organization Ordförklaringar Ad libitum måltid = obegränsad påfyllning under måltiden fram tills upplevd mättnad Anorexigena = hungerdämpande Orexigena = hungerstimulerande 4 Innehållsförteckning Sammanfattning ................................................................................................................................. 2 Abstract ............................................................................................................................................. 3 Förkortningar ..................................................................................................................................... 4 Ordförklaringar .................................................................................................................................. 4 Innehållsförteckning........................................................................................................................... 5 1. Introduktion ................................................................................................................................... 1 1.1 Inledning .................................................................................................................................. 1 1.2 Sötningsmedel .......................................................................................................................... 1 1.3 Sockeralkoholer........................................................................................................................ 2 1.3.1 Erytritol ............................................................................................................................. 2 1.4 Aptitreglering ........................................................................................................................... 2 1.4.1 Hunger och mättnad ........................................................................................................... 2 1.4.2 Smakupplevelse ................................................................................................................. 3 1.4.3 Aptithormoner ................................................................................................................... 3 1.4.4 Kolecystokinin - CCK ....................................................................................................... 4 1.4.5 Att mäta aptitupplevelser ................................................................................................... 4 1.5 Problemformulering ................................................................................................................. 4 1.6 Syfte......................................................................................................................................... 4 1.7 Frågeställningar ........................................................................................................................ 4 2. Metod ............................................................................................................................................ 5 2.1 Kriterier för inkluderade artiklar ............................................................................................... 5 2.1.1 PICOTSS ........................................................................................................................... 5 2.1.2 Inklusions- och exklusionskriterier ..................................................................................... 5 2.2 Datainsamling .......................................................................................................................... 5 2.3 Databearbetning ....................................................................................................................... 6 2.4 Granskning av risk för bias ....................................................................................................... 6 2.5 Granskning av evidensstyrka .................................................................................................... 6 3. Resultat .......................................................................................................................................... 7 3.1 Resultat från sökningar och identifiering av artiklar .................................................................. 7 3.2 Inkluderade studier ................................................................................................................... 7 3.2.1 Meyer-Gerspach AC et al. Schweiz 2022 ........................................................................... 8 3.2.1.1 Studiedesign ............................................................................................................... 8 3.2.1.2 Resultat ....................................................................................................................... 8 3.2.1.3 Biverkningar ............................................................................................................... 8 3.2.1.4 Risk för bias ................................................................................................................ 8 3.2.2 Teysseire F, et al. Schweiz 2022 ........................................................................................ 9 5 3.2.2.1 Studiedesign ............................................................................................................... 9 3.2.2.2 Resultat ....................................................................................................................... 9 3.2.2.3 Biverkningar ............................................................................................................... 9 3.2.2.4 Risk för bias ................................................................................................................ 9 3.2.3 Wölnerhanssen BK, et al. Schweiz 2016 .......................................................................... 10 3.2.3.1 Studiedesign ............................................................................................................. 10 3.2.3.2 Resultat ..................................................................................................................... 10 3.2.3.3 Biverkningar ............................................................................................................. 10 3.2.3.4 Risk för bias .............................................................................................................. 10 3.2.4 Wölnerhanssen BK, et al. Schweiz 2021 .......................................................................... 11 3.2.4.1 Studiedesign ............................................................................................................. 11 3.2.4.2 Resultat ..................................................................................................................... 11 3.2.4.3 Biverkningar ............................................................................................................. 11 3.2.3.4 Risk för bias .............................................................................................................. 11 3.3 Tillförlitlighet för det sammanvägda resultatet ........................................................................ 17 4. Diskussion ................................................................................................................................... 18 4.1 Resultatdiskussion .................................................................................................................. 18 4.1.1 Klinisk relevans ............................................................................................................... 18 4.1.2 Resultatets tillförlitlighet.................................................................................................. 19 4.1.3 Risk för publikationsbias ................................................................................................. 19 4.1.4 Resultatets överförbarhet ................................................................................................. 19 4.1.5 Jämförelse med andra studier ........................................................................................... 19 4.2 Metoddiskussion .................................................................................................................... 21 4.3 Hållbarhet, jämlik hälsa och mänskliga rättigheter .................................................................. 21 5. Slutsats ........................................................................................................................................ 22 Referenser ........................................................................................................................................ 23 Bilaga 1. Sökstrategi ........................................................................................................................ 26 Bilaga 2. Exkluderade artiklar lästa i fulltext .................................................................................... 27 6 1. Introduktion 1.1 Inledning Människans preferens för sötma är resultatet av biologiska, evolutionära och kulturella faktorer som utvecklats över tid (1). Redan från födseln finns en naturlig preferens för söt smak vilket underlättar barnets instinkt att vilja amma. Vidare indikerar söt smak ofta ett högt energiinnehåll och snabba kolhydrater, något som var avgörande för överlevnad under evolutionen. Konsumtion av söta livsmedel aktiverar hjärnans belöningssystem och resulterar i frisättning av signalsubstansen dopamin vilket ger en känsla av välbefinnande och tillfredställelse. Den inneboende preferensen förstärks ytterligare av att söta livsmedel ofta förknippas med festligheter och tröst. Därtill har sötma visats kunna stimulera aptiten, något som kan främja överätande och på sikt leda till viktuppgång (1,2). Dessa psykobiologiska drivkrafter i kombination med ökad tillgänglighet på aptitretande och energirika livsmedel utgör en central faktor till de vanligaste folkhälsoproblemen i dagens samhälle: typ 2- diabetes, övervikt och obesitas (3–5). 1.2 Sötningsmedel För att låta konsumenter njuta av den aptitliga söta smaken utan sockrets energilast har ett antal sötningsmedel utvecklats de senaste decennierna (1,5). I jämförelse med sackaros har sötningsmedel generellt sett en lägre absorptionsgrad och bidrar därför med ingen eller mycket lite energi. Många sötningsmedel har dessutom en mer intensiv och högre grad av sötma, vilket gör att endast små mängder krävs för att uppnå samma effekt som för sackaros. Sötningsmedel varierar betydligt i sina fysikaliska och kemiska egenskaper och kan delas in i två kategorier: nutritiva och icke-nutritiva sötningsmedel (NNS). Till nutritiva sötningsmedel hör sockeralkoholer (polyoler) som förekommer naturligt i flera frukter och grönsaker. Dessa polyoler beskrivs som nutritiva då de har ett visst kolhydrat- och energiinnehåll till skillnad från NNS. Idag används samtliga sötningsmedel flitigt för att helt eller delvis ersätta socker i produkter såsom tuggummi, sylt, godis, glass, läsk och bakverk. Utöver en lägre påverkan på energiintag och glykemiskt index kan den ökande användningen av sötningsmedel bero på dess fördelaktiga inverkan på tandhälsa och kariesprevention (6). Under de senaste åren har flertalet studier publicerats kring undersökta hälsoeffekter vid intag av NNS såsom aspartam, stevia och saccharin (5). Till skillnad från sockeralkoholer har NNS inget eller ett mycket lågt energiinnehåll samtidigt som de ofta har betydligt högre sötningsgrad jämfört med sackaros (7). En systematisk översikt från år 2023 (8) visade att intag av drycker sötade med NNS, likt vatten, inte hade någon påverkan på postprandiell frisättning av aptithormonerna ghrelin, Glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) och Peptid YY (PYY). En annan översikt från 2011 (9) bekräftade liknande resultat, där det framgick att intag av kolhydrater som socker resulterade i den mest långvariga mättnadsökningen, jämfört med intag av vatten eller NNS såsom aspartam, acesulfam K och sukralos. Vidare beskrivs den sammantaga evidensen i Livsmedelsverkets rapport från 2022 (5) där resultaten pekat mot att NNS varken har någon påverkan på mättnadskänsla eller sötsug. Detta skiljer sig mot sockeralkoholer såsom erytritol och xylitol som i studier har visats kunna bidra till ökad mättnadskänsla (5,6). 1 1.3 Sockeralkoholer Sockeralkoholer är kemiska föreningar av sockerarter och bildas när en aldehyd- eller ketongrupp i en sockermolekyl ersätts av en hydroxylgrupp (10). Även om de förekommer naturligt i vissa livsmedel, produceras den största mängden polyoler på kemisk väg, med undantag för erytritol som i storskalig produktion framställs genom fermentering av glukos (11). Sockeralkoholer utgör en mångfaldig grupp av sötningsmedel med flera gemensamma egenskaper. Dess energiinnehåll beräknas vara omkring 2,4 kcal/g, vilket kan jämföras med sackaros som innehåller fyra kcal/g (5,12). Polyoler skiljer sig främst genom dess kemiska egenskaper, sötningsgrad samt hur de metaboliseras i kroppen, vilket påverkar dess lämplighet för olika livsmedelstyper. Vanliga polyoler som används i den svenska livsmedelsindustrin inkluderar erytritol, isomalt, laktitol, maltitol, mannitol, sorbitol och xylitol och förekommer oftast i produkter som godis, halstabletter, glass och tuggummi (5). Den relativa sötman i sockeralkoholer uppskattas motsvara 60–100 % av sötningsgraden från sackaros (12). Energiinnehållet varierar beroende på sockeralkoholens förmåga att absorberas och omsättas i kroppen. Generellt sett är absorptionsförmågan lägre för sockeralkoholer än för sackaros, men ger trots detta ett visst energiintag jämfört med NNS. Erytritol skiljer sig dock från övriga polyoler då den anses vara energifri och inte heller påverkar blodsocker eller insulinnivåer (13). Detta beror på att erytritol inte metaboliseras, utan utsöndras oförändrat och fullständigt via urinen inom 24 timmar. 1.3.1 Erytritol Erytritol förekommer naturligt i grönsaker, frukter (främst päron, melon och vindruvor), svampar och fermenterade livsmedel, men återfinns även i mänskliga kroppsvätskor (12,14). Det genomsnittliga dagsintaget av erytritol uppskattas motsvara 75–118 mg från naturliga källor samt 49–186 mg/kg kroppsvikt i from av livsmedelstillsats (15). European Food Saftey Authority (EFSA) har fastställt acceptabelt dagligt intag (ADI) till en mängd på 0–0,5 g/kg kroppsvikt. Erytritol karaktäriseras av hög stabilitet vid temperatur- och pH-förändringar och används som ett tandvänligt sockersubstitut och bulkmedel i flera produkter såsom tuggummi, godis, glass och lågkaloridrycker (14). Vidare är erytritol den enda sockeralkoholen som tillåts användas i läskedrycker (5). Dess sötma har en mild kylande effekt utan eftersmak och uppskattas motsvara ungefär 60–70 % av sötman i sackaros (14). På grund av dess små molekyler har erytritol en effektiv absorption på 60–90 % i ileum, vilket gör att endast en liten del fermenteras i kolon (13). Detta innebär att erytritol generellt sätt tolereras väl och har få laxerande och gasbildande biverkningar jämfört med andra sockeralkoholer. Intag av erytritol har i studier visats kunna leda till en signifikant fördröjning av ventrikeltömning, något som skulle kunna bidra till ökad mättnadskänsla (16). 1.4 Aptitreglering 1.4.1 Hunger och mättnad Upplevelsen av hunger och mättnad styrs av det centrala nervsystemet och innefattar komplexa interaktioner mellan mag-tarmkanalen och aptit- och mättnadscentrum i hypotalamus (17). Vid födointag aktiveras sträckkänsliga receptorer i mag-tarmkanalen, som via vagusnerven frisätter anorexogena hormon från hypotalamus. Vidare kan i stället orexigena hormon ge ökad aptit vid minskade glukos-, leptin- och insulinnivåer. Hungern genomgår tre faser: att söka, konsumera och lagra energi från föda. Det är ett stressigt tillstånd med känslor av oro och dysfori, som motiverar sökandet efter mat. Hungern når sin höjdpunkt precis innan födointaget och minskar under måltiden samtidigt som 2 mättnadskänslan ökar, vilket leder till att ätandet upphör. Till skillnad från hunger, som kännetecknas av adrenalin- och dopaminpåslag, är mättnad ett tillstånd karakteriserat av vila, låg puls och eufori. Det bör även nämnas att aptitreglering även kan påverkas av sjukdom och yttre faktorer, såsom omgivningstemperatur, lukter, visuella upplevelser och sociala interaktioner. 1.4.2 Smakupplevelse Receptorer för söt smak kan aktiveras av flera kemiska ämnen, inklusive socker (fruktos, glukos, sackaros, maltos), artificiella sötningsmedel, sockeralkoholer och vissa proteiner (18). Smakupplevelsen sker främst via tungans papiller som består av smaklökar med smakreceptorer. Genom stimulering från upplösta ämnen i mat och dryck aktiveras smakreceptorerna, vilket genererar en signalöverföring via nerver till hjärnans smakperception. Upplevelsen av mat och dryck baseras på hur hjärnan tolkar de inkommande signalerna i kombination med andra påverkande faktorer, såsom doft, konsistens, sammanhang och visuell upplevelse. Vidare har receptorer för sötma även kunnat identifieras bland mag-tarmkanalens enteroendokrina celler (19). Dessa receptorer har ingen sinnespåverkan på upplevelsen av sötma, men kan däremot vid aktivering generera frisättning av anorexigena hormoner, stimulera insulinfrisättning, hämma glukagonsekretion och fördröja ventrikeltömning. 1.4.3 Aptithormoner Aptithormoner spelar en avgörande roll i regleringen av hunger och mättnad (17). Ghrelin och leptin är två hormoner som utgör centrala aktörer i kroppens energi- och aptitreglering. Det orexigena hormonet ghrelin produceras främst i ventrikeln och stimulerar frisättning av hungersignaler från hypotalamus. Hormonet ökar före måltider och sjunker normalt 60–120 minuter postprandiellt, vilket kan mätas i plasma. Vid högt sockerintag kan ghrelinnivåerna kvarstå längre, vilket bibehåller känslan av hunger. Förutom att stimulera hunger och aptit, ökar ghrelin frisättning av tillväxthormon, vilket främjar fettvävens näringsupptag (20). Leptin däremot, är en anorexigen neuropeptid som produceras och frisätts från den vita fettväven (17). Peptiden fungerar som markör för kroppens tillgängliga energidepåer då serumnivåerna står i direkt korrelation till mängden kroppsfett och stiger efter födointag. Vid minskade fettdepåer såsom vid fasta eller viktnedgång sjunker leptinnivåerna, vilket stimulerar hungern i syfte att upprätthålla kroppen i energibalans. Anorexigena hormoner som CCK, GLP-1 och PYY frisätts vid födointag och bidrar till dämpad hunger och ökad mättnad (17). Dessa hormoner verkar genom att fördröja ventrikeltömning, hämma saltsyrasekretion samt dämpa frisättningen av de hungerstimulerande hormonerna Neuropeptid-y (NPY) och ghrelin. PYY utsöndras från ileum och colon som direkt respons vid födointag och når sin toppkoncentration ungefär en timme efter måltid (21). Frisättningen sker i proportion till måltidens energiinnehåll, men påverkas även av makronutrienternas komposition och matens konsistens. Effekten kvarstår cirka sex timmar postprandiellt. GLP-1 utsöndras från distala ileum cirka 10–15 minuter efter födointag och aktiveras främst vid intag av fett- och kolhydratrika måltider (22). Peptiden stimulerar insulinutsöndring, vilket stabiliserar blodsockernivån efter måltid. GLP-1 bryts ned av enzymet dipeptidylpeptidas (DPP-4), vilket ger en kort halveringstid på några minuter. På grund av hormonets effekt på blodsockerreglering och mättnad, har GLP-1-analoger och DPP-4-hämmare utvecklats som läkemedel för personer med diabetes typ 2. 3 1.4.4 Kolecystokinin - CCK CCK är ett mättnadshormon som främst produceras av enteroendokrina celler i övre ileum men frisätts även från andra delar av mag-tarmkanalen samt från hjärnans nervsystem (23). Frisättning sker tidigt i samband med födointag och aktiveras särskilt vid intag av fett och protein. Den exakta tidpunkten för aktivering av CCK kan variera beroende på individuella faktorer, måltidens sammansättning och mängd. Receptorer för CCK återfinns både i det centrala nervsystemet samt perifert såsom i gallblåsans glatta muskler samt i mag- tarmkanalen (17). Hormonet verkar därmed genom att reglera en mängd processer kopplat till matsmältning, såsom ökad utsöndring av bukspott och galla, gastrointestinal motilitet samt hämmad ventrikeltömning, i syfte att optimera näringsupptaget. Centralt bidrar CCK till hämmad frisättning av hormonet NPY, vilket leder till dämpad hunger samtidigt som frisättning av mättnadssignaler från hypotalamus ökar. För att CCK ska aktiveras som mättnadssignal krävs det att ventrikeln är utfylld (24). 1.4.5 Att mäta aptitupplevelser Förutom att mäta aptithormoner som biomarkörer i blodet kan aptit ofta bedömas genom att individer får skatta sina aptitrelaterade upplevelser med hjälp av en visuell analog skala (VAS). Ursprungligen utformades VAS för att kvantifiera smärtupplevelser där den ansågs vara referensstandard inom området (25). På senare tid har VAS blivit alltmer använd inom olika områden där subjektiva upplevelser behöver kvantifieras. Skalan består av ett steglöst, horisontellt streck som sträcker sig från noll till tio cm. Deltagarna markerar på skalan hur mycket de upplever av det som ska bedömas, till exempel hunger, mättnad, tillfredställelse eller prospektivt ätande. Ju starkare upplevelse av exempelvis hunger, desto längre till höger på skalan placeras markeringen (se Figur 1). 0 = Inte hungrig alls Så hungrig som går att bli = 10 Figur 1. Visuell analog skala (VAS) 1.5 Problemformulering Till skillnad från studier på NNS saknas systematiska litteraturöversikter kring undersökta effekter på mättnadshormoner vid intag av sockeralkoholer. Även om det är känt att sötningsmedel kan minska energiintaget i livsmedel och drycker, återstår det att fastställa om produkter sötade med sockeralkoholer också kan minska prospektivt födointag genom ökad mättnad. Sockeralkoholer innehåller ofta kolhydrater, vilket kan förklara eventuella effekter på frisättning av mättnadshormoner jämfört med NNS. Däremot har sockeralkoholen erytritol visats vara energifri på grund av dess nästintill totala utsöndring via njurarna, vilket väcker frågan om intag av erytritol faktiskt påverkar frisättning av mättnadshormon. 1.6 Syfte Denna systematiska översikt syftar till att undersöka och sammanställa den aktuella forskningen kring hur sockeralkoholen erytritol påverkar frisättning av aptithormonet CCK. 1.7 Frågeställningar Primär frågeställning: Vilken effekt har erytritol på utsöndring av mättnadshormonet CCK? 4 Sekundär frågeställning: Hur påverkas aptitrelaterade upplevelser (hunger och mättnad) vid intag av erytritol? 2. Metod 2.1 Kriterier för inkluderade artiklar Innan litteratursökningen gjordes formulerades ett PICOTSS för att fastställa inklusions- och exklusionskriterier (se Tabell 1). Analysen begränsades till att endast inkludera randomiserade, kontrollerade studier gjorda på människor, skrivna på eller översatta till engelska. Andra inklusionskriterier var intag av lösning sötad med erytritol hos friska, vuxna 18–65 år. Det undersökta utfallet skulle inkludera effekt på det aptitreglerande hormonet CCK. Som jämförbar kontroll användes vatten (placebo) i samtliga inkluderade studier. 2.1.1 PICOTSS Tabell 1. Litteraturöversiktens PICOTSS Population Intervention Kontroll Utfall Timing Setting Studiedesign Friska, vuxna Intag av Intag av Frisättning av Post- Laboratorier, Randomiserad, kvinnor och lösning sötad vatten kolecystokinin prandiellt under placebo- män, 18–65 med erytritol observation kontrollerad, år dubbelblindad, crossover 2.1.2 Inklusions- och exklusionskriterier Utöver vad som beskrivs i PICOTSS exkluderades studier enbart gjorda på individer med diabetes eller andra sjukdomar som ansågs kunna påverka utfallsmätningen. Vidare uteslöts studier som endast inkluderat individer med obesitas då resultatet inte ansågs vara tillräckligt generaliserbart för en normalpopulation. Studier som inkluderade kliniskt friska personer med BMI >30 fick ingå i litteraturöversikten så länge deras intervention även inkluderade individer med normalvikt. Studiedeltagarna fick inte heller konsumera föda under behandlingstiden på ett sätt som kunde påverka utfallsmätningen. 2.2 Datainsamling Den systematiska litteratursökningen gjordes i de elektroniska databaserna PubMed och Scopus under februari år 2024. Vid sökningen i PubMed användes relaterade MeSH-termer hämtade från Karolinska Institutets webbplats (26). Sökningen utgick från tre block, där ett booleskt “AND” sattes mellan varje block för att öka träffsäkerheten. Mellan varje sökord inom blocken sattes ett “OR” i syfte att fånga upp en större bredd på relevant litteratur för frågeställningen. Det första blocket relaterades till sockeralkoholer och inkluderade följande söktermer: Sugar Alcohols, Nutritive Sweeteners, erytritol och erythritol. Det andra sökblocket bestod av sökord kopplat till aptithormoner: Appetite Regulating Hormone, cholecystokinin och CCK. Det tredje sökblocket användes för att begränsa sökningen till endast randomiserade kontrollerade studier och inkluderade: RCT, Randomized controlled trial och Blind. Av dessa sökord var följande MeSH-termer: Nutritive Sweeteners, Sugar Alcohols, Appetite Regulating Hormone. För exakt sökstrategi, se Bilaga 1. I de inkluderade studier som rapporterat upplevelser av hunger och mättnad, mätt via VAS, analyserades även dessa utfallsmått, då resultatet ansågs komplettera utfallsmåttet för CCK genom att ge en ökad förståelse för hur individer kan påverkas i praktiken. Emellertid 5 konstruerades inte ett separat sökblock för att specifikt fånga upp aptitrelaterade upplevelser av hunger och mättnad då utfallsmåttet inte ingick som inklusionskriterie för litteraturöversikten. Utifrån sökresultatet screenades artiklarna med hjälp av titel och abstract, och de artiklar som inte mötte inklusions- och exklusionskriterierna valdes bort. De som kvarstod lästes i fulltext. Dessa två steg gjordes individuellt av författarna. Efter att artiklarna lästs separat i fulltext jämfördes och diskuterades de individuella artikelselektionerna för att gemensamt bedöma vilka artiklar som uppfyllde samtliga kriterier för att inkluderas i den systematiska litteraturöversikten. 2.3 Databearbetning För att jämföra studiernas resultat gjordes en dataextraktion av relevanta utfallsmått utifrån presenterade tabeller i respektive studie. I de inkluderade artiklarna extraherades data för CCK i serum samt upplevelse av hunger och mättnad mätt via VAS, i de fall det fanns rapporterat. CCK-nivåerna uppmättes genom blodprov vid förbestämda tidpunkter och angavs som medelvärden av deltagarnas CCK i pmol/l. Exakta medelvärden för respektive utfallsmått angavs inte i texten, utan avlästes från visuella grafer med hjälp av det digitala verktyget graphreader. För tre studier redovisades p-värden i texten medan det för en studie inte fanns explicita p-värden. För tre studier redovisades p-värden i texten medan det för en studie (27) inte fanns explicita p-värden. Dessa p-värden tolkades därför utifrån graferna med hjälp av markeringar för standardavvikelser och överlappningar av konfidensintervall. Till följd av signifikanta skillnader i baslinjemätningarna valde två av studierna (16,27) att presentera resultaten för hunger och mättnad genom en differensberäkning mellan värdena före respektive efter intervention. 2.4 Granskning av risk för bias Efter att individuella artikelselektioner gjorts utifrån litteratursökningen beskriven ovan, gjordes två oberoende och separata bedömningar av risk för bias för samtliga inkluderade artiklar. Gradering gjordes med hjälp av SBU:s granskningsmall “Bedömning av randomiserade studier (effekter av att tilldelas en intervention)” (28). Den individuella bedömningen följdes upp av en jämförelse och diskussion författarna emellan för att uppnå konsensus. Studierna bedömdes som låg, måttlig eller hög risk för bias utifrån från sex domäner: randomisering, avvikelser från planerade interventioner, bortfall, mätning av utfall, rapportering samt intressekonflikt/jäv. Utifrån jämförelsen av de individuella resultaten inkluderades de artiklar som ligger till grund för uppsatsen. I Tabell 2 redovisas risk för bias för varje domän i respektive artikel. 2.5 Granskning av evidensstyrka Artiklarnas sammanlagda evidensstyrka bedömdes utifrån tre utfallsmått: frisättning av CCK, upplevelse av hunger samt mättnad. Bedömning gjordes med hjälp av SBU:s metodbok enligt Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) (29). Kvaliteten för resultatens tillförlitlighet enligt GRADE bedöms utifrån fem riskområden: risk för bias, samstämmighet, precision, överförbarhet och publikationsbias. Tillförlitligheten för respektive utfallsmått bedöms som hög (++++), måttlig (+++), låg (++) eller mycket låg tillförlitlighet (+). Bedömningen utgår från antagandet att resultatet har hög tillförlitlighet (++++) där nedgradering sedan görs beroende på de osäkerheter som eventuellt identifierats i respektive domän. Först gjordes två individuella, separata bedömningar som sedan följdes upp av en jämförelse och gemensam diskussion mellan författarna för att uppnå konsensus. 6 3. Resultat Den här systematiska översikten presenterar resultat från fyra artiklar som uppfyllde kraven från PICOTSS. Dessa fyra artiklar har kvalitetsgranskats och studiernas tillförlitlighet har bedömts. Utfallsmåtten som har granskats är tre till antalet; CCK i serum samt upplevelser av hunger och upplevelse av mättnad. I Tabell 3 finns en översiktlig beskrivning av inkluderade artiklar och under rubrik 3.2 Beskrivning av inkluderade artiklar presenteras studierna mer ingående. Dataextraktionen för utfallsmåtten presenteras i Tabell 4 a-c. 3.1 Resultat från sökningar och identifiering av artiklar Sökresultatet från PubMed gav träff på 19 artiklar medan sökningen på Scopus genererade nio. Av dessa var fem dubbletter, vilket innebar 23 unika studier. Utifrån resultatet gjordes individuella artikelselektioner baserade på inklusions- och exklusionskriterierna. Sammantaget valdes sju artiklar som granskades i sin helhet, varav fyra exkluderades då dess interventioner eller utfallsmått inte stämde överens med översiktens valda PICOTSS. Se Figur 2 för flödesschema över resultatet från sökningarna och urvalet av artiklar. Unika artiklar identifierade i sökningar: n = 23 Artiklar screenade: Exkluderade artiklar: n = 23 n = 16 Artiklar lästa i fulltext: Exkluderade artiklar: n = 7 n= 3 Ej erytritol, n = 1 Ej CCK, n = 1 Utfall baserades på både måltidsintag + lösning, n = 1 Antal inkluderade studier: n = 4 Figur 2. PRISMA flödesschema över resultatet från sökningarna och urvalet av artiklar. 3.2 Inkluderade studier Fyra artiklar bedömdes möta inklusions- och exklusionskriterierna. 7 Inklusion Screening Identifiering 3.2.1 Meyer-Gerspach AC et al. Schweiz 2022 “Erythritol and xylitol differentially impact brain networks involved in appetite regulation in healthy volunteers”(30). 3.2.1.1 Studiedesign Studien undersökte frisättning av mättnadshormonerna CCK vid intag av 75 g erytritol (löst i 300 ml vatten) och genomfördes som en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad crossover-studie. Sekundärt utfallsmått var aptitrelaterade upplevelser i form av självskattad hunger och mättnad, mätt via VAS. Interventionerna utfördes vid fyra separata tillfällen med minst tre dagars mellanrum, efter minst tio timmars nattfasta. Lösningar administrerades via nasogastrisk sond och som kontroll gavs 300 ml vatten. För mätning av CCK-nivåer togs blodprover vid specifika tidpunkter med hjälp av en intravenös kateter (t = -15, -5, 15 och 60 min). Studien inkluderade friska, icke-rökande individer i åldrarna 21–45 år, med normalt blodsocker och utan dietrestriktioner. BMI för deltagarna var 20–38,9 kg/m2 med ett medelvärde på 28,3 kg/m2. Deltagarna var instruerade att avstå från alkohol, koffein och ansträngande fysisk aktivitet dygnet före intervention. Resultat presenterades som medelvärde ± SEM och ansågs signifikant vid ett p-värde <0,05. För att minska risken för falskt positivt resultat till följd av multipel testning användes Holm-Bonferroni-metoden för att korrigera p- värdet (31). Mixed models användes som analysmetod. 3.2.1.2 Resultat En deltagare av 21 randomiserade valde att hoppa av studien till följd av bristande tolerans för sonden. Därmed analyserades komplett data från 20 deltagare, varav tio män och tio kvinnor. Vid intag av erytritol sågs en signifikant frisättning av CCK jämfört med intag av vatten (pHolm <0,0001) vid alla tidpunkter (se figur 3 och figur 4). Enligt VAS observerades dock ingen signifikant skillnad i vare sig hunger eller mättnad vid intag av erytritol jämfört med vatten, se figur 5–8. 3.2.1.3 Biverkningar Biverkningar i form av uppblåsthet och diarré rapporterades hos tre av de 20 deltagande (16,6 %) vid intag av 75 gram erytritol. 3.2.1.4 Risk för bias Studiens övergripande risk för bias bedömdes som låg baserat på utfallet i samtliga domäner. Deltagarna tilldelades intervention efter randomisering samt serverades ett standardiserat mål kvällen före i syfte att minska obalanser vid baslinjen. Interventionen utfördes vid fyra separata tillfällen med minst tre dagars mellanrum. Sammantaget bedömdes risken för bias vid randomisering därmed som låg. Avvikelser från planerade interventionen bedömdes som låg risk då interventionen utfördes dubbelblindat på ett sätt där varken deltagare eller behandlare visste vilken intervention som tilldelades. Resultatet baserades på samtliga som fullföljde studien (n=20) och bortfallet ansågs som lågt (1/21), vilket gjorde att risk för bias vid bortfall bedömdes som låg. Även om urvalsstorleken gjordes utifrån praktiska skäl motiverar författarna till att statistisk styrka fanns till följd av studiens crossover-design. Mätning av utfall bedömdes som låg risk då datainsamlingen var standardiserad och samtliga involverade var ovetande om vilken lösning som administrerades. Då studien följde ett förregistrerat protokoll och använde flera utfallsmått samt analysverktyg bedömdes även risk för rapportering som låg. Sist fanns inga intressekonflikter eller uppenbara bindningar hos författarna, vilket gjorde att risken för jäv bedömdes som låg. 8 3.2.2 Teysseire F, et al. Schweiz 2022 “The Role of D-allulose and Erythritol on the Activity of the Gut Sweet Taste Receptor and Gastrointestinal Satiation Hormone Release in Humans: A Randomized, Controlled Trial” (32). 3.2.2.1 Studiedesign Denna randomiserade, dubbelblindade, crossoverstudie undersökte effekten på frisättning av CCK vid intag av 50 g erytritol löst i 300 ml vatten via nasogastrisk sond. Som kontroll administrerades vatten. Interventionerna utfördes vid sex separata tillfällen med minst tre dagars mellanrum och efter tio timmars nattfasta. Mätning av CCK-nivåer skedde genom blodprovstagning (t = -10, -1, 15, 30, 45, 60, 90, 120, och 180 min) med hjälp av en kanyl. Sekundärt utfallsmått var uppskattning av aptitrelaterade sensationer som mättes vid specifika tidpunkter med hjälp av VAS. Studien inkluderade friska, icke-rökare mellan 19–39 år med normalvikt (BMI 19,1–24,3 kg/m2) och utan specifika dietrestriktioner. Data presenterades som medelvärde ± SEM där ett p-värde <0,05 ansågs signifikant. För att minska risken för falskt positiv resultat på grund av multipla tester användes Holm-Bonferroni-metoden för att korrigera p-värdet (31). Mixed models och parat t-test användes som statistisk analysmetod. 3.2.2.2 Resultat Totalt fullföljde 18 av 21 randomiserade deltagare interventionen, varav fem män och 13 kvinnor. En deltagare exkluderades till följd av knäkirurgi och två uppgav ej anledning. Intag av 50 g erytritol gav en signifikant frisättning av CCK pmol/L jämfört med vatten (1,58±0,19) (pHolm <0,0001), se figur 3 och figur 4. Ingen statistisk signifikant effekt kunde visas på upplevelsen av hunger (0,49±0,25) (pHolm = 0,2282). Dock sågs en statistiskt signifikant ökad effekt på mättnad (0,16±0,33) (pHolm = 0,0190) i jämförelse med intag av vatten, se figur 5–8. 3.2.2.3 Biverkningar Biverkningar i form av magsmärta, illamående, kräkningar, uppblåsthet, gasbildning, rapningar eller magljud förekom hos flera av studiedeltagare efter intag av 50 g erytritol. Ingen deltagare avbröt sin medverkan till följd av GI-relaterade symtom och de symtom som uppgavs var lindriga och förbigående. 3.2.2.4 Risk för bias Risken för bias bedömdes som låg i alla sex domäner. Studiens deltagare tilldelades intervention i en randomiserad ordning och det fanns inga kända bakgrundsfaktorer som kunde påverka resultatet vid baslinjen. Det fanns även en tydligt beskriven washout-period, vilket gjorde att risken för bias på grund av randomisering bedömdes som låg. Då resultatet redovisades transparent samt att både deltagarna och behandlare var blinda för vilken intervention som administrerades bedömdes risk för avvikelser från planerade interventioner som låg. Trots en relativt hög bortfallsfrekvens på 14 % (3/21) fanns motivering till att urvalsstorleken fortfarande var tillräcklig för statistisk styrka. Därav ansågs bortfall som låg risk för bias. Vidare bedömdes mätning av utfall som låg risk för bias då datainsamlingen gjordes på ett enhetligt sätt där samtliga involverade var ovetande om vilken lösning som administrerats. Då studien följde ett förregistrerat protokoll samt hade flera utfallsmått och analysmetoder bedömdes risk för bias på grund av rapportering som låg. Författarna uppgav att de inte hade några intressekonflikter, vilket gjorde att risken för jäv bedömdes som låg. 9 3.2.3 Wölnerhanssen BK, et al. Schweiz 2016 “Gut hormone secretion, gastric emptying, and glycemic responses to erythritol and xylitol in lean and obese subjects” (27). 3.2.3.1 Studiedesign Studien genomfördes som en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad crossover och inkluderade friska, icke-rökande individer med normalvikt (BMI 19.9–24,3 kg/m2). Deltagarna var mellan 24–26 år med en könsfördelning på 50 % kvinnor. Ingen av deltagarna hade någon form av dietrestriktion. I studien undersöktes frisättning CCK vid intag av 75 g erytritol (löst i 300 ml vatten) via nasogastrisk sond. Som kontroll administrerades enbart vatten. Sekundärt utfallsmått var upplevelser av hunger och mättnad, mätt via VAS. Kvällen före interventionsdag tilldelades en restriktiv, standardiserad middag, följt av åtta timmars nattfasta. Deltagarna var även instruerade att avstå från alkohol, koffein, svart och grönt te, Coca-cola, choklad och ansträngande fysisk aktivitet dygnet före intervention. Blodprovsmätning gjordes med hjälp av en intravenös kanyl under regelbundna tidsintervall innan och efter administrering av lösning (t = -10, -1, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180 min). Resultatet beräknades och analyserades med hjälp av area under the curve (AUC) samt analysis of variance (ANOVA) och ansågs vara signifikant vid p <0,05. På grund av signifikanta skillnader i baslinjen presenterades resultatet av hunger och mättnad som en differensberäkning av värdet efter respektive före intervention. 3.2.3.2 Resultat Samtliga deltagare (n=10) fullföljde studien, vilket gjorde att komplett en dataanalys var möjlig. Intag av 75 g erytritol visade signifikant effekt på frisättning av CCK pmol/L jämfört med vatten (p <0,001), se figur 3 och figur 4. Det fanns ingen signifikant skillnad i upplevelse av hunger och mättnad vid intag av erytritol jämfört med vatten, se figur 5–8. 3.2.3.3 Biverkningar Biverkningar i form av uppblåsthet och diarré rapporterades hos 60 % av deltagarna efter intag av 75 g erytritol. Trots detta avbröts ingen interventionen och samtliga deltagare fullföljde studien. 3.2.3.4 Risk för bias Den sammanfattade risken för bias bedömdes som låg. Randomisering för behandlingssessionerna var datorgenererad. Intervention utfördes dagen efter att deltagarna konsumerat en standardiserad middag och fastat i minst åtta timmar, vilket gav en standardiserad baslinje. Det fanns även uppmaningar att avstå från fysisk aktivitet samt intag av koffein, alkohol och choklad ett dygn innan interventionsdagen. Med detta sammantaget ansågs randomisering som låg risk för bias. Då både deltagare och behandlare var blindade för vilken intervention som tilldelades, ansågs risk för avvikelser från planerade interventioner som låg. Komplett data redovisades då samtliga deltagare (n=10) fullföljde studien, vilket gav låg risk för bias på grund av bortfall. För att bibehålla blindning förbereddes och administrerades lösningarna varje morgon av olika personer samt preparerades på identiska provtagningsbrickor. Blodprovstagning och självskattning genom VAS utfördes på ett enhetligt sätt, vilket gjorde att mätning av utfall bedömdes som låg risk. Vidare följde studien det protokoll som fanns förregistrerat samt använde sig av olika utfallsmått och analysmetoder, vilket ansågs som låg risk för rapporteringsbias. Då författarna deklarerade avsaknad av intressekonflikter bedömdes risk för jäv som låg. 10 3.2.4 Wölnerhanssen BK, et al. Schweiz 2021 “Gastric emptying of solutions containing the natural sweetener erythritol and effects on gut hormone secretion in humans: A pilot dose-ranging study” (16). 3.2.4.1 Studiedesign Studien var utformad som en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblindad crossover och undersökte effekten på frisättning av CCK vid intag av 50 g erythritol, jämfört med 300 ml vatten. Sekundärt utfallsmått var aptitrelaterade upplevelser mätt via VAS. Studien inkluderade friska, vuxna (18–40 år) med normalvikt (BMI 19,4–24,0 kg/m2) utan förekomst av dietrestriktioner, matallergier eller med en preexisterande konsumtion av erytritol. Utfallsmätning utfördes vid fyra separata tillfällen, med minst tre dagars mellanrum och efter minst tio timmars nattfasta. Erytritol administrerades via nasogastrisk sond och CCK uppmättes via blodprov (t= 15, 30, 45, 60, 90, 120 och 180 min). Resultatet presenterades som medelvärde ± SD och ansågs vara statistiskt signifikant vid ett p-värde <0,05. Mixed modells, AUC och Šidak multicomparison test användes som statistiska analysmetoder för parvisa jämförelser samt beskrivning av interventionsskillnader. På grund av signifikanta skillnader i baslinjen presenterades resultatet av hunger och mättnad som en differensberäkning av värdet efter respektive före interventionen. 3.2.4.2 Resultat Totalt randomiserades tolv individer, varav sju män och fem kvinnor. Fem av dessa tilldelades endast intervention (erytritol) och ej placebo, vilket gjorde att komplett analysdata fanns tillgängligt för sju deltagare. Resultatet mätt i AUC visade en statistisk signifikant ökad frisättning av CCK vid 0–180 min efter intag av 50 g erytritol jämfört med vatten (p=0,004), se figur 3 och figur 4. AUC visade ingen statistisk signifikant effekt på aptitrelaterade upplevelser vid 0–60 min eller 0–180 min, se figur 5–8. 3.2.4.3 Biverkningar Samtliga deltagare tolererade studien väl och de biverkningar som rapporterades var lindriga och förbigående. Åtta deltagare rapporterade en subjektiv ökning av tarmljud och två deltagare beskrev en ökad känsla av uppblåsthet efter intag av 50 g erytritol. Vidare beskrev en deltagare upplevelser av mer flatlusens efter placebobehandling. 3.2.3.4 Risk för bias Den sammanfattade risken för bias bedömdes som hög till följd av ett okommenterat signifikant bortfall på 42 % i kontrollgruppen. Detta gjorde att domänen för bortfall bedömdes som hög risk för bias då den ursprungliga urvalsstorleken redan var begränsad och bortfallet därmed utgjorde en betydande andel. Domänen för randomisering bedömdes som låg då deltagarna tilldelades intervention efter minst tio timmars fasta och enligt en fullständigt randomiserad ordning, vilket gav en standardiserad baslinje. Studiedeltagarna liksom de personer som analyserade blodprovstesterna var blindade för vilken lösning som administrerats. Resultatet redovisades för de deltagare som fullföljt både intervention och kontroll, vilket gjorde att domänen för planerade interventioner bedömdes som låg. Mätning av utfall bedömdes som låg risk för bias då blodprovstagning och skattning av aptitrelaterade upplevelser utfördes på ett standardiserat sätt vid bestämda tidpunkter. Studien följde det protokoll som förregistrerats på clinicalTrails.gov och resultatet analyserades med hjälp av statistiska analysmetoder, vilket gjorde att risk för rapportering bedömdes som låg. Risk för jäv ansågs vara låg då författarna deklarerade avsaknad av intressekonflikter. 11 Tabell 2. Risk för bias per domän och totalt för inkluderade studier Domän 1 Domän 2 Domän 3 Domän 4 Domän 5 Jäv Överlag Randomisering Avvikelser Bortfall Mätning Rapportering från plan av utfall Meyer-Gerspach Låg Låg Låg Låg Låg Nej Låg AC, 2022, Schweiz (30) Teysseire, F, 2022, Låg Låg Låg Låg Låg Nej Låg Schweiz (32) Wölnerhanssen, BK, Låg Låg Låg Låg Låg Nej L åg 2016, Schweiz (27) Wölnerhanssen BK, Låg Låg Hög Låg Låg Nej Hög 2021, Schweiz (16) Tabell 3. Beskrivning av inkluderade studier. Förstaförfattare, Studie-design Studie- Population Antal Intervention Kontroll år, land längd Ålder deltagare N (referens) medelvärde randomiserade (range) % (antal) BMI bortfall medelvärde (range) % (antal) kvinnor Meyer-Gerspach RCT, placebo- 6 0 min Friska N = 20 75 g erytritol 300 ml AC, 2022, kontrollerad, Ålder: 27,2 4,8 % (1/21) löst i 300 ml vatten Schweiz (30) dubbelblindad, (21–45) år vatten crossover BMI: 28,3 (20– 38,9) kg/m2 50 % (10/20) kvinnor Teysseire, F, RCT, placebo- 180 Friska N = 18 50 g erytritol 300 ml 2022, Schweiz kontrollerad, min Ålder: 24,0 14 % (3/21) löst i 300 ml vatten (32) dubbelblindad, (19–39) år vatten crossover BMI: 21,9 (19,1–24,3) kg/m2 72 % (13/18) kvinnor Wölnerhanssen, RCT, placebo- 180 Friska N = 10 75 g erytritol 300 ml BK, 2016, kontrollerad, min Ålder: 24,6 0 % (0/10) löst i 300 ml vatten Schweiz (27) dubbelblindad, (24–26) år vatten crossover BMI: 21,7 (19,9–24,3) kg/m2 50 % (5/10) kvinnor Wölnerhanssen RCT, placebo- 180 Friska N = 7 50 g erytritol 300 ml BK, 2021, kontrollerad, min Ålder 18–40 42 % (5/12) löst i 300 ml vatten Schweiz (16) dubbelblindad, (26,2) år vatten crossover BMI 19,4–24,0 (21,7) kg/m2 42 % (5/12) kvinnor 12 Tabell 4.a Effekt på CCK Erytritol Vatten P-värde Kommentar CCK CCK för pmol/L pmol/L differens Meyer-Gerspach 0: 1,5 0 min: 1,3 p <0,0001 AC, 2022, Schweiz 15 min: 4,0 15 min: 1,0 (30) 60 min: 3,3 60 min: 1,0 Teysseire, F, 2022, 0: 1 pmol/L 0: 0,9 pHolm Schweiz (32) 15 min: 5,8 15 min: 1,2 < 0,0001 30 min: 4,2 30 min: 1,0 45 min: 3,5 45 min: 0,8 60 min: 1,8 60 min: 1,0 90 min: 1,1 90 min: 0,8 120 min: 1,0 120 min: 0,6 180 min: 0,9 180 min: 0,5 Wölnerhanssen, BK, 0 min: 1 0: 1,25 p <0,05* *Studien rapporterar inget p-värde 2016, Schweiz (27) 15 min: 4,3 15 min: 1,3 men då konfidensintervallen ej 30 min: 3,0 30 min: 1,0 överlappar tolkas resultatet som 45 min: 2,6 45 min: 0,9 p <0,05. 60 min: 2,5 60 min: 1,0 90 min: 1,5 90 min: 1,0 120 min: 1,2 120 min: 0,8 180 min: 0,6 180 min: 1,0 Wölnerhanssen BK, 0 min: 1,3 0: 1,0 p = 0,004 2021, Schweiz (16) 15 min: 5,7 15 min: 0,8 30 min: 4,3 30 min: 0,8 45 min: 2,3 45 min: 1,0 60 min: 1,4 60 min: 1,1 90 min: 0,9 90 min: 0,7 120 min: 0,8 120 min: 0,6 180 min: 0,7 180 min: 0,7 Tabell 4.b Effekt på självskattad hunger Erytritol Vatten P-värde Kommentar Hunger Hunger för VAS VAS differens Meyer-Gerspach 0: 5,5 0 min: 4,8 p = 0,49 AC, 2022, Schweiz 15 min: 4,2 15 min: 4,6 (30) 60 min: 4,9 60 min: 5,0 Teysseire, F, 2022, 0: 4,2 0: 4,8 pHolm = Schweiz (32) 15 min: 3,9 15 min: 4,2 0,22 30 min: 3,9 30 min: 4,0 45 min: 4,0 45 min: 4,0 60 min: 4,4 60 min: 4,5 90 min: 4,5 90 min: 5,8 120 min: 4,8 120 min: 6,1 180 min: 5,6 180 min: 6,8 Wölnerhanssen, BK, 0 min: 0,0 0: 0,0 p >0,05* *Studien rapporterar inget p-värde 2016, Schweiz (27) 15 min: -1,4 15 min: - 0,5 men då konfidensintervallen 30 min: -1 30 min: - 0,9 överlappar tolkas resultatet som 45 min: -0,6 45 min: - 0,9 p >0,05. 60 min: -1 60 min: 0,1 90 min: 0,0 90 min: 0,8 120 min: 0,5 120 min: 1,1 13 180 min: 1,6 180 min: 2,0 Wölnerhanssen BK, 0 min: 0,0 0 min: 0,0 p >0,05 2021, Schweiz (16) 15 min: -0,4 15 min: 0,8 30 min: -1 30 min: 0,3 45 min: -0,2 45 min: 0,4 60 min: -0,1 60 min: 0,8 90 min: 0,5 90 min: 0,2 120 min: 0,7 120 min: 1,5 180 min: 1,3 180 min: 1,9 Tabell 4.c Effekt på självskattad mättnad Erytritol Vatten P-värde Kommentar Mättnad Mättnad för VAS VAS differens Meyer-Gerspach 0: 4,2 0 min: 4,3 p = 0,33 AC, 2022, Schweiz 15 min: 5,7 15 min: 4,8 (30) 60 min: 5,2 60 min: 4,4 Teysseire, F, 2022, 0: 2,4 0: 2,8 pHolm = Schweiz (32) 15 min: 5,4 15 min: 4,5 0,019 30 min: 4,7 30 min: 4,0 45 min: 4,6 45 min: 4,0 60 min, 4,2 60 min: 3,5 90 min: 3,9 90 min: 2,9 120 min: 3,5 120 min: 2,8 180 min: 3,0 180 min: 2,2 Wölnerhanssen, BK, 0 min: 0,0 0: 0,0 p >0,05* *Studien rapporterar inget p-värde 2016, Schweiz (27) 15 min: 2,2 15 min: 2,0 men då konfidensintervallen 30 min: 1,9 30 min: 1,7 överlappar tolkas resultatet som 45 min: 2,0 45 min: 1,2 p >0,05. 60 min: 1,6 60 min: 0,9 90 min: 1,2 90 min: 0,5 120 min: 0,4 120 min: -0,8 180 min: -0,8 180 min: -1,0 Wölnerhanssen BK, 0 min: 0,0 0 min: 0,0 p >0,05 2021, Schweiz (16) 15 min: 2 15 min: 1,4 30 min: 1,8 30 min: 1,3 45 min: 1,3 45 min: 1,2 60 min: 1,4 60 min: 1,1 90 min: 1,1 90 min: 0,9 120 min: 0,7 120 min: 0 180 min: 0,4 180 min: 0,3 14 Figur 3. Frisättning av CCK efter 15 minuter vid intag av erytritol jämfört med vatten. Figur 4. Frisättning av CCK efter 60 minuter vid intag av erytritol jämfört med vatten. Figur 5. Självskattad hunger (VAS) 15 minuter efter intag av erytritol jämfört med vatten. 15 Figur 6. Självskattad hunger (VAS) 60 minuter efter intag av erytritol jämfört med vatten. Figur 7. Självskattad mättnad (VAS) 15 minuter efter intag av erytritol jämfört med vatten. Figur 8. Självskattad mättnad (VAS) 60 minuter efter intag av erytritol jämfört med vatten. 16 3.3 Tillförlitlighet för det sammanvägda resultatet Resultatens tillförlitlighet bedömdes genom en sammanvägd jämförelse mellan författarnas separata betygsättning enligt GRADE för respektive utfallsmått (se Tabell 5). Bedömningen utgick från fem domäner: risk för bias, bristande samstämmighet, precision, överförbarhet samt publikationsbias. Den slutliga bedömningen för CCK som effektmått ansågs vara måttlig tillförlitlighet (+++). Detta baserades på att det fanns vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) i domänen risk för bias då en av de inkluderade studierna bedömdes som hög risk till följd av signifikant bortfall i kontrollgruppen. Då övriga studier bedömdes som låg risk för bias ansågs det inte finnas tillräcklig motivering för nedgradering. Vidare fanns inga problem kring bristande samstämmighet eller precision då mätning av utfall genomfördes på ett enhetligt och jämförbart sätt där samtliga resultat var statistiskt signifikanta och pekade mot samma riktning. Det fanns vissa brister i överförbarhet, men inte nog för nedgradering, då resultatet baserades på intag av en större mängd erytritol via nasogastrisk sond, vilket skiljer sig mot hur erytritol intas i vardagliga sammanhang. Då intag av erytritol oftast sker i kombination med flera andra livsmedelskomponenter finns det oklarheter i hur väl dessa interventioner representerar den faktiska frisättningen av CCK. Å andra sidan utfördes interventionerna i en kontrollerad miljö på en frisk normalpopulation med en standardiserad baslinje, total följsamhet och adekvat uppföljningstid, vilket indikerar att resultatet kan vara relevant för en generell population samt för forskningssammanhang. Risken för publikationsbias ansågs utgöra vissa problem, men inte nog för nedgradering, vilket grundade sig i brist på variation i studieort och forskargrupp till samtliga studier. Huvudförfattaren Meyer-Gerspach stod exempelvis med som övergripande ansvarig/korrespondentförfattare till Wölnerhanssens studie (2016) och vice versa. Vidare ingick både Meyer-Gerspach och Wölnerhanssen som sistaförfattare till Teysseires studie. Att samma författare medverkar i flera studier behöver dock inte nödvändigtvis indikera risk för publikationsbias, utan kan i vissa fall vara till studiernas fördel då det säkerställer en konsekvent metodik och ett kontinuerligt tillvägagångssätt. Ibland utförs flera studier som är relaterade till varandra och bygger på tidigare forskning för att säkerställa jämn progression i forskningsområdet. Teysseire, Meyer-Gerspach och Wölnerhanssen verkar vid det schweiziska universitetet i Basel och ingår i samma forskarteam där de är ledande inom områdena metabolism och aptitreglering med fokus på obesitas. Då samtliga studier saknar finansiella sponsorer eller andra intressekonflikter samt att det inte gick att hitta några opublicerade studier på clinicaltrails.gov, anses den övergripande risken för publikationsbias inte vara tillräcklig för en nedgradering. De mindre bristerna i domänerna risk för bias, överförbarhet och publikationsbias medförde tillsammans ett avdrag, vilket därmed gav resultatet för frisättning av CCK måttlig tillförlitlighet enligt GRADE. Resultatet för hunger och mättnad, mätt via VAS, bedömdes som låg tillförlitlighet (++). Detta baserades på att det, liksom för CCK, fanns vissa problem i domänerna risk för bias, överförbarhet och publikationsbias. Utöver detta bedömdes det även finnas brister i domänen för precision vilket gav en nedgradering (-1). Detta berodde på att majoriteten av studiernas urvalsstorlek gjordes utifrån praktiska skäl och saknade powerberäkning samt att resultaten ej var samstämmiga. Vidare fanns även risk att studier kan ha förbisetts under litteratursökningen då aptitupplevelser inte ursprungligen var avsett att inkluderas som utfallsmått och därför inte ingick i sökningen. Då det bedömdes att vissa problem (?) förekom i tre domäner samt att en domän hade tydliga brister (-1) blev den sammanlagda 17 nedgraderingen två steg, vilket gav effektmåtten för hunger och mättnad mätt via VAS låg tillförlitlighet (++) enligt GRADE. Tabell 5. Sammanvägd bedömning av resultatens tillförlitlighet baserad på GRADE. CCK pmol/l Hunger (VAS) Mättnad (VAS) Antal studier: 3 3 3 Risk för bias: Vissa problem men inte Vissa problem men inte Vissa problem men inte nog för nedgradering (?) nog för nedgradering (?) nog för nedgradering (?) Samstämmighet: Inga problem (0) Inga problem (0) Inga problem (0) Precision: Inga problem (0) Brister i precision (-1) Brister i precision (-1) Överförbarhet: Vissa problem men inte Vissa problem men inte Vissa problem men inte nog för nedgradering (?) nog för nedgradering (?) nog för nedgradering (?) Publikationsbias: Vissa problem men inte Vissa problem men inte Vissa problem men inte nog för nedgradering (?) nog för nedgradering (?) nog för nedgradering (?) Resultatens Måttlig (+++) Låg (++) Låg (++) tillförlitlighet: 4. Diskussion Det sammanställda underlaget för denna litteraturöversikt visar att intag av 50–75 g erytritol har en signifikant effekt på frisättning av CCK jämfört med vatten. Dock sågs ingen signifikant effekt på upplevelsen av hunger mätt med VAS och endast en av studierna visade på statistiskt signifikanta resultat avseende mättnad mätt via VAS. Tillförlitligheten av det sammanvägda resultatet anses vara måttlig (+++) gällande frisättning av CCK och låg (++) för effekt på upplevelse av hunger och mättnad. 4.1 Resultatdiskussion 4.1.1 Klinisk relevans De ingående studierna i översikten visade alla fyra en signifikant effekt gällande utsöndring av CCK efter intag av erytritol (16,27,30,32). Effekten ses som störst efter 15 minuter och avtar där efter (se Figur 3 och Figur 4). Trots mätbar effekt på CCK, visades ingen statistisk signifikant effekt gällande upplevelsen av hunger mätt via VAS (se Figur 5–6). Endast en studie (32) kunde visa statistisk signifikant effekt på upplevelsen av mättnad). Trots detta observerades en viss skillnad som potentiellt kan vara kliniskt relevant. Figur 7 och Figur 8 visar en något högre genomsnittlig mättnadsnivå vid intag av erytritol jämfört med kontroll. Denna observation indikerar att substansen eventuellt kan vara användbar för att underlätta mättnadskänsla, något som kan vara relevant för personer som strävar efter viktminskning eller viktkontroll. En stor del i utmaningarna vid viktnedgång är hanteringen av hungerkänslor och sötsug (33,34). För många personer kan intag av socker vara en betydande källa till energiöverskott i kosten. Genom att ersätta socker med erytritol kan det totala energiintaget reduceras, utan att behöva kompromissa om smak eller tillfredställelse från intag av sötsaker, vilket kan underlätta upprätthållandet av en energibegränsad diet. Detta stöds ytterligare ifall erytritol skulle bidra till en ökad mättnadskänsla jämfört med intag av vatten. Således kan resultatet vara av intresse för kostforskare och livsmedelsindustrin, då olika sötningsmedels 18 effekt på hunger och mättnad kan påverka utvecklingen av nya livsmedel som underlättar viktnedgång. 4.1.2 Resultatets tillförlitlighet Möjligheten till att uppnå statistisk signifikans kan påverkas av studiernas mindre urvalsgrupper, där antalet varierade mellan sju och 20 personer (16,27,30,32). Vid ett begränsat antal deltagare finns en ökad risk för slumpmässiga variationer och enskilda avvikande som får stor inverkan på resultatet, vilket medför svårigheter att detektera sann effekt. Dessutom kan en liten urvalsgrupp leda till mindre tillförlitliga effektestimat, bredare konfidensintervall och minskad generaliserbarhet. I samtliga studier gjordes urvalsstorleken utifrån praktiska och jämförbara skäl snarare än statistiska överväganden. I vissa fall gjordes en powerberäkning för estimering att deltagarantalet skulle vara tillräckligt för statistisk signifikans vad gäller effektmåttet CCK, vilket också uppnåddes i samtliga studier. Endast en studie kunde visa statistiskt signifikant resultat vad gäller aptitupplevelser, vilket också var den studie som inkluderat flest antal deltagare. Detta tyder på att det finns ett behov av fortsatt forskning med större urvalsgrupper för att visa verkliga effektmått. 4.1.3 Risk för publikationsbias Den systematiska litteraturöversikten inkluderade endast studier genomförda i Schweiz, med återkommande medförfattare i samtliga fyra inkluderade studier. Det hade varit önskvärt med fler studier från olika länder och från andra forskargrupper för en bredare representation, mångfald och generaliserbarhet. Det finns risk att studier gjorda av samma forskarteam genomförs på likartade sätt med liknande metoder, vilket ökar risken för homogena resultat. Å andra sidan medför samma forskargrupp en hög samlad kompetensnivå och kontinuitet i forskningsmetoder, protokoll och analyser, vilket minimerar risken för systematiska fel. Detta kan givetvis vara på gott och ont. Likaväl som det ger ett standardiserat förfarande, finns även risk för ett upprepande av eventuella brister. 4.1.4 Resultatets överförbarhet Som tidigare nämnts uppskattas ett genomsnittligt dagsintag av erytritol motsvara 75–118 mg från naturliga källor samt 49–186 mg/kg kroppsvikt i from av erytritol som livsmedelstillsats (15). EFSA har fastställt ett ADI till 0–0,5 g/kg kroppsvikt. I samtliga av de tre inkluderande studierna i denna översikt administrerades en betydligt större mängd erytritol (50–75 g) jämfört med ADI och ett genomsnittligt dagsintag (16,27,30,32). Detta kan leda till att de effekter som observerades på mättnadskänsla och frisättning av CCK inte nödvändigtvis är representativa för en normal konsumtionsnivå. Vidare använde studierna sig av administrering via nasogastrisk sond, något som skiljer sig avsevärt från hur erytritol vanligtvis intas. I vardagliga sammanhang konsumeras sockeralkoholen främst från naturliga källor som frukt och som tillsats i form av sötningsmedel i livsmedel och drycker (35). Därefter påbörjas en enzymatisk bearbetning redan i munnen tillsammans med livsmedlets övriga komponenter, som fortgår vidare genom matsmältningssystemet. Skillnaden i oral konsumtion och administrering via sond skulle teoretiskt kunna påverka digestion- och absorptionshastighet, vilket i sin tur kan påverka effekten på hunger och mättnad samt frisättning av mättnadshormon. 4.1.5 Jämförelse med andra studier Litteraturöversiktens resultat stämmer överens med en annan liknande studie författad av Teysseire, Wölnerhanssen och Meyer-Gerspach. I denna randomiserade kontrollerade studie från 2022 (36) fick deltagarna konsumera en ad libitum testmåltid 15 minuter efter oralt intag 19 av 50 g erytritol löst i 300 ml kranvatten. Resultatet visade en betydande effekt på både energiintag (kcal) och frisättning av CCK. Efter 15 minuter sågs en signifikant ökad frisättning av CCK vid intag av erytritol (Δ = 0,06 ± 0,01) jämfört med vatten. Vidare var energiintaget (kcal) statistiskt signifikant lägre (18)re efter intag av erytritol (483 ± 277) jämfört med vatten (655 ± 300). Studien jämförde även energiintag efter intag av dryck sötad med sackaros respektive sötningsmedlet sukralos. Författarna fann ett betydligt högre genomsnittligt energiintag för sackaros (573±230) liksom sukralos (669±297) jämfört med erytritol. Dock visades inga statistiskt signifikanta skillnader på upplevelsen av hunger och mättnad vid intag av varken erytritol, sackaros eller sukralos. En liknande studie av Crézé et al. (37) undersökte spontant matintagsbeteende ad libitum efter intag av dryck sötad med sackaros jämfört med NNS. Som kontroll gavs enbart vatten. Resultatet visade ingen statistisk signifikant skillnad på energiintag mellan vatten och NNS (Δ = 25± 66 kcal). Däremot var det totala energiintaget statistiskt signifikant lägre efter intag av sackaros jämfört med vatten (Δ = –151 ± 59 kcal), vilket skiljer sig från föregående studie. Crézé menar att sockerkonsumtion påverkar responsen i hjärnområden relaterade till kognitiv kontroll, vilket leder till ett oavsiktligt kompensatoriskt beteende och minskat efterföljande matintag. Resultatet överensstämmer med en systematisk översikt och meta-analys från 2023 (8) som sammanställde resultatet av 36 randomiserade studier med totalt 472 deltagare. Översikten visade ingen postprandiell effekt på frisättning av GLP-1, ghrelin och PYY efter intag av dryck sötad med NNS. Resultatet ansågs ha låg till måttlig tillförlitlighet. Det finns ett flertal studier som undersökt erytritols inverkan på andra hormoner involverade i aptit- och mättnadsreglering. Två studier (38,39) från 2020 respektive 2023 undersökte effekten på ghrelin vid intag av 50 g erytritol. Sorrentino et al. (39) visade på statistiskt signifikant reducerade ghrelinnivåer i serum vid 20, 30 respektive 40 minuter efter intag av erytritol. Vidare hade erytritol signifikant större effekt på minskade ghrelinnivåer i jämförelse med sötningsmedlet aspartam. Studien mätte även självskattad hunger och mättnad via VAS som visade att de som intagit erytritolsötad dryck upplevde ökad mättnad samt minskad hunger (p = 0,03) efter 30 minuter jämfört med aspartam. Resultatet överensstämmer till viss del med vad som observerades i studien från Teysseire et al. (38). Där sågs intag av erytritol, jämfört med vatten leda till en minskning i ghrelinnivåer efter 30 minuter men resultatet var ej statistiskt signifikant. I en artikel från 2020 undersökte Meyer-Gerspach et al. (40) effekterna på mättnadshormon vid intag av sockeralkoholen xylitol. Författarna fann en dosberoende korrelation i ökad frisättning av CCK för xylitol jämfört med vatten. Vidare sågs en ökad frisättning av GLP-1 samt hämmad ventrikeltömning redan vid låga doser (7–35 g). Vad gäller aptitrelaterade upplevelser mätt via VAS visades dock inga signifikanta effekter. Orsaken bakom xylitols påverkan på mättnadshormon har ännu inte fastställts. Effekterna skulle till viss del kunna förklaras av att xylitol har ett visst energi- och näringsinnehåll vilket kan identifieras av enteroendokrina mag-tarmreceptorer. Detta skiljer sig från NNS, som i studier inte visats kunna stimulera frisättning av mättnadshormoner in vivo (5). Å andra sidan kan dessa argument inte förklara den okända mekanismen bakom erytritols påverkan på mättnadshormon, där receptorer för CCK verkar kunna stimuleras trots frånvaro av energi. Förmågan att inducera mag-tarmhormoner verkar därmed vara specifik för sötningsmedlets unika egenskap och oberoende av dess energiinnehåll (40). 20 4.2 Metoddiskussion Sökningar gjordes endast i Pubmed och Scopus. Användning av fler databaser hade eventuellt kunnat resultera i att fler relevanta studier fångats upp. Av språkliga skäl begränsades sökningen även till engelska och svenska, vilket medför risken att studier publicerade på andra språk förbisågs. I sökblocket gällande randomiserade och kontrollerade studier hade eventuellt ett tillägg av ”randomised intervention studies” resulterat i fler träffar. För att inkludera fler träffar hade även tecknet ”*” som ändelse kunnat användas för att få med fler böjningar av ord, såsom plural och singular. Detta tillämpades i sökblocket för RCT men ej för sockeralkoholer eller mättnadshormoner, vilket eventuellt kan ha genererat färre träffar. För framtida forskning hade det varit intressant att inkludera energiintag som ett av utfallsmåtten genom att ta med studier som använder sig av ad libitum testmåltid. Detta tillåter deltagarna att konsumera mat ohämmat i en mer naturlig miljö, vilket bättre återspeglar verkliga ätvanor. Deltagarnas matintag blir således ett mått på vad effekten av mättnadshormonet innebär i realiteten. En styrka med litteraturöversikten är att bedömning för resultatens tillförlitlighet (GRADE) samt risk för bias gjordes separat och oberoende av författarna. Efter att ha genomfört de individuella bedömningarna jämfördes och diskuterades resultaten för att nå samstämmighet, vilket även bidrog till en mer djupgående och omfattande analys av studiernas kvalitet. Genom att utföra bedömningar enligt dessa etablerade metodiker, granskas varje studie individuellt och utvärderas kritiskt utifrån förbestämda kriterier. Detta främjar objektivitet och transparens i bedömningsprocessen, vilket minskar risken för partiskhet. En annan styrka med översikten är att den baserades enbart på dubbelblindade, placebokontrollerade crossoverstudier. Detta möjliggjordes av att erytritol administrerades via nasogastrisk sond så att deltagarna inte kunde uppfatta den söta smaken. Denna typ av studiedesign är den mest rigorösa inom medicinsk forskning då den minimerar risk för bias, ökar intern validitet och gör det möjligt att skilja effekterna av den verkliga behandlingen från placeboeffekter. 4.3 Hållbarhet, jämlik hälsa och mänskliga rättigheter En hållbar matkonsumtion ligger på många sätt i linje med en hälsosam kosthållning, det vill säga minska intaget av rött kött, alkohol och socker, äta mer frukt och grönt, mer fullkorn samt välja fisk från hållbara bestånd (41). Statistik från Folkhälsomyndigheten visar att regelbunden läskkonsumtion är överrepresenterat hos personer med låg utbildningsnivå (42). År 2022 konsumerade 35,2 % av dem med endast förgymnasial utbildning läsk mer än två gånger i veckan, vilket kan jämföras med motsvarande siffra på 21,4 % hos de med eftergymnasial utbildningsnivå. Då högt intag av sockersötad läsk är förenat med ökad risk för övervikt, kardiovaskulära sjukdomar, typ-2 diabetes och vissa cancerformer (43) skulle dryck sötad med energifria sötningsmedel som erytritol potentiellt sätt kunna främja en förbättrad och mer jämlik hälsa. Genom att erbjuda ett mer hälsosamt sockeralternativ ges individer möjlighet till att fatta informerade och hälsofrämjande val, vilket går i linje med mänskliga rättigheter till en god hälsa (44). Erytritol produceras kommersiellt genom fermentering av glukos (11) vilket är en dyr process. Då erytritol har en lägre grad av sötma jämfört med sackaros (14) krävs dessutom en större mängd för att uppnå samma smakresultat. Ökade produktionskostnader kan i sin tur medföra ökade livsmedelspriser för konsumenten, någon som kan göra produkter sötade med erytritol mindre tillgängliga för konsumenter med begränsad ekonomi. Ur denna synpunkt kan 21 andra sötningsmedel, med högre sötningsgrad och som därmed kan användas i mindre mängder, vara mer hållbara ur ekonomisk synvinkel. Å andra sidan visar några studier att drycker sötade med NNS kan leda till ökad konsumtion av livsmedel under måltiderna efter intaget (37). I kontrast till detta tyder flera studier på att intag av motsvarande lösning sötad med erytritol istället leder till ett minskat energiintag vid efterföljande måltid (36). Ur klimatsynpunkt skulle ett minskat överätande kunna bidra till en lägre livsmedelskonsumtion, vilket minskar belastningen på miljön genom en minskad livsmedelsproduktion. 5. Slutsats Sammanfattningsvis visar litteraturöversikten att intag av 50–75 g erytritol medför en ökad frisättning av mättnadshormonet CCK jämfört med vatten. Tillförlitligheten för detta resultat anses vara måttlig (+++). I dagsläget finns ingen indikation för att erytritol har någon betydande effekt på upplevelsen av hunger eller mättnad jämfört med vatten. Dessa två utfallsmått bedöms ha låg tillförlitlighet (++) enligt GRADE. Erytritol som alternativ till socker kan vara ett fördelaktigt val för individer med eller i riskzon för att utveckla metabola syndromet. Detta motiveras av att erytritol, till skillnad från socker, varken påverkar energiintag, insulinsekretion eller kariesprogression. Emellertid är fortsatt forskning nödvändig för att utreda dess verkliga och fulla effekt på hunger och mättnad vid intag av konventionella livsmedel sötade med erytritol. 22 Referenser 1. Bellisle F. Intense Sweeteners, Appetite for the Sweet Taste, and Relationship to Weight Management. Curr Obes Rep. 01 mars 2015;4(1):106–10. 2. Bellisle F, Drewnowski A, Anderson GH, Westerterp-Plantenga M, Martin CK. Sweetness, Satiation, and Satiety123. J Nutr. 01 juni 2012;142(6):1149S-1154S. 3. World Health Organization. Guideline: sugars intake for adults and children [Internet]. Geneva: World Health Organization; 2015 [citerad 06 februari 2024]. 49 s. Tillgänglig vid: https://iris.who.int/handle/10665/149782 4. Lindroos AK, Rössner S. Fetma: från gen- till samhällspåverkan. Lund: Studentlitteratur; 2007. 386 s. 5. Livsmedelsverket, Löfvenborg E, Pattersson E. En kunskapsgenomgång om sötningsmedel. 2022 [Internet]. [citerad 23 februari 2024];(nr 20). Tillgänglig vid: https://www.livsmedelsverket.se/globalassets/publikationsdatabas/rapporter/2022/l-2022-nr- 20---kunskapsgenomgang-om-sotningsmedel.pdf 6. Wölnerhanssen BK, Meyer-Gerspach AC, Beglinger C, Islam MdS. Metabolic effects of the natural sweeteners xylitol and erythritol: A comprehensive review. Crit Rev Food Sci Nutr. 03 juli 2020;60(12):1986–98. 7. Liauchonak I, Qorri B, Dawoud F, Riat Y, Szewczuk MR. Non-Nutritive Sweeteners and Their Implications on the Development of Metabolic Syndrome. Nutrients. 16 mars 2019;11(3):644. 8. Zhang R, Noronha JC, Khan TA, McGlynn N, Back S, Grant SM, m.fl. The Effect of Non-Nutritive Sweetened Beverages on Postprandial Glycemic and Endocrine Responses: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Nutrients. 20 februari 2023;15(4):1050. 9. Steinert RE, Frey F, Töpfer A, Drewe J, Beglinger C. Effects of carbohydrate sugars and artificial sweeteners on appetite and the secretion of gastrointestinal satiety peptides. Br J Nutr. maj 2011;105(9):1320–8. 10. Rice T, Zannini E, K Arendt E, Coffey A. A review of polyols - biotechnological production, food applications, regulation, labeling and health effects. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(12):2034–51. 11. Chattopadhyay S, Raychaudhuri U, Chakraborty R. Artificial sweeteners – a review. J Food Sci Technol. april 2014;51(4):611–21. 12. Msomi NZ, Erukainure OL, Islam MdS. Suitability of Sugar Alcohols as Antidiabetic Supplements: A Review. J Food Drug Anal. 15 mars 2021;29(1):1–14. 13. Mazi TA, Stanhope KL. Erythritol: An In-Depth Discussion of Its Potential to Be a Beneficial Dietary Component. Nutrients. 01 januari 2023;15(1):204. 14. Grembecka M. Sugar alcohols—their role in the modern world of sweeteners: a review. Eur Food Res Technol. 01 juli 2015;241(1):1–14. 15. EFSA Panel on Food Additives and Flavourings (FAF), Younes M, Aquilina G, Castle L, Degen G, Engel KH, m.fl. Re-evaluation of erythritol (E 968) as a food additive. EFSA J. 2023;21(12):e8430. 16. Wölnerhanssen BK, Drewe J, Verbeure W, Le Roux CW, Dellatorre-Teixeira L, Rehfeld JF, m.fl. Gastric emptying of solutions containing the natural sweetener erythritol and effects on gut hormone secretion in humans: A pilot dose-ranging study. Diabetes Obes Metab. juni 2021;23(6):1311–21. 17. Erlanson-Albertsson C. Hunger och mättnad. Lund: Studentlitteratur; 2007. 107 s. 23 18. Lee AA, Owyang C. Sugars, Sweet Taste Receptors, and Brain Responses. Nutrients. juli 2017;9(7):653. 19. Dotson CD, Geraedts MCP, Munger SD. Peptide regulators of peripheral taste function. Semin Cell Dev Biol. mars 2013;24(3):232–9. 20. Smith RG, Thorner MO. Ghrelin in Health and Disease. 1. Aufl. Totowa, NJ: Springer Nature; 2012. (Contemporary Endocrinology; vol. 10). 21. Stanley S, Wynne K, Bloom S. Gastrointestinal Satiety Signals III. Glucagon- like peptide 1, oxyntomodulin, peptide YY, and pancreatic polypeptide. Am J Physiol- Gastrointest Liver Physiol. maj 2004;286(5):G693–7. 22. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of Incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology. 01 maj 2007;132(6):2131–57. 23. Okonkwo O, Zezoff D, Adeyinka A. Biochemistry, Cholecystokinin. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 [citerad 22 februari 2024]. Tillgänglig vid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534204/ 24. Kissileff HR, Carretta JC, Geliebter A, Pi-Sunyer FX. Cholecystokinin and stomach distension combine to reduce food intake in humans. Am J Physiol-Regul Integr Comp Physiol. november 2003;285(5):R992–8. 25. Flint A, Raben A, Blundell JE, Astrup A. Reproducibility, power and validity of visual analogue scales in assessment of appetite sensations in single test meal studies. Int J Obes. januari 2000;24(1):38–48. 26. Svensk MeSH [Internet]. [citerad 22 mars 2024]. Tillgänglig vid: https://mesh.kib.ki.se/ 27. Wölnerhanssen BK, Cajacob L, Keller N, Doody A, Rehfeld JF, Drewe J, m.fl. Gut hormone secretion, gastric emptying, and glycemic responses to erythritol and xylitol in lean and obese subjects. Am J Physiol-Endocrinol Metab. 01 juni 2016;310(11):E1053–61. 28. SBU S beredning för medicinsk och social utvärdering. Bedömning av randomiserade studier (effekt av att tilldelas en intervention (ITT)) [Internet]. 2020. Tillgänglig vid: https://www.sbu.se/globalassets/ebm/bedomning_randomiserade_studier_tilldelas.pdf 29. SBU. Statens Beredning för medicinsk och social utvärdering. Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården och insatser i socialtjänsten: en metodbok. [Internet]. 2023 [citerad 22 februari 2024]. Tillgänglig vid: https://www.sbu.se/sv/metod/metodboken-2023/ 30. Meyer-Gerspach AC, Wingrove JO, Beglinger C, Rehfeld JF, Le Roux CW, Peterli R, m.fl. Erythritol and xylitol differentially impact brain networks involved in appetite regulation in healthy volunteers. Nutr Neurosci. 02 november 2022;25(11):2344–58. 31. Bartroff J, Song J. Sequential Tests of Multiple Hypotheses Controlling Type I and II Familywise Error Rates. J Stat Plan Inference. 01 oktober 2014;153:100–14. 32. Teysseire F, Bordier V, Budzinska A, Weltens N, Rehfeld JF, Holst JJ, m.fl. The Role of D-allulose and Erythritol on the Activity of the Gut Sweet Taste Receptor and Gastrointestinal Satiation Hormone Release in Humans: A Randomized, Controlled Trial. J Nutr. maj 2022;152(5):1228–38. 33. Larsson I, Rössner S. Fetma i primärvården. Andra upplagan. Lund: Studentlitteratur; 34. Barbro Holm Ivarsson, Kuehn Krylborn L, Trygg Lycke S. Motiverande samtal och behandling vid övervikt och fetma. Första upplagan. Mönlycke: Gothia Fortbildning; 2013. 35. Munro IC, Bernt WO, Borzelleca JF, Flamm G, Lynch BS, Kennepohl E, m.fl. Erythritol: an interpretive summary of biochemical, metabolic, toxicological and clinical data. 24 Food Chem Toxicol. 01 december 1998;36(12):1139–74. 36. Teysseire F, Flad E, Bordier V, Budzinska A, Weltens N, Rehfeld JF, m.fl. Oral Erythritol Reduces Energy Intake during a Subsequent ad libitum Test Meal: A Randomized, Controlled, Crossover Trial in Healthy Humans. Nutrients. 21 september 2022;14(19):3918. 37. Crézé C, Candal L, Cros J, Knebel JF, Seyssel K, Stefanoni N, m.fl. The Impact of Caloric and Non-Caloric Sweeteners on Food Intake and Brain Responses to Food: A Randomized Crossover Controlled Trial in Healthy Humans. Nutrients. maj 2018;10(5):615. 38. Teysseire F, Bordier V, Budzinska A, Van Oudenhove L, Weltens N, Beglinger C, m.fl. Metabolic Effects and Safety Aspects of Acute D-allulose and Erythritol Administration in Healthy Subjects. Nutrients. 15 januari 2023;15(2):458. 39. Sorrentino ZA, Smith G, Palm L, Motwani K, Butterfield J, Archer C, m.fl. An Erythritol-Sweetened Beverage Induces Satiety and Suppresses Ghrelin Compared to Aspartame in Healthy Non-Obese Subjects: A Pilot Study. Cureus [Internet]. 10 november 2020 [citerad 13 februari 2024];12(11). Tillgänglig vid: https://www.cureus.com/articles/44683-an-erythritol-sweetened-beverage-induces-satiety- and-suppresses-ghrelin-compared-to-aspartame-in-healthy-non-obese-subjects-a-pilot-study 40. Meyer-Gerspach AC, Drewe J, Verbeure W, Roux CWL, Dellatorre-Teixeira L, Rehfeld JF, m.fl. Effect of the Natural Sweetener Xylitol on Gut Hormone Secretion and Gastric Emptying in Humans: A Pilot Dose-Ranging Study. Nutrients. 08 januari 2021;13(1):174. 41. Nordic Nutrition Recommendations 2023. Integrating Environmental Aspects [Internet]. [citerad 03 mars 2024]. Tillgänglig vid: https://pub.norden.org/nord2023- 003/introduction.html 42. Folkhälsomyndigheten. FolkhälsoStudio [Internet]. [citerad 04 mars 2024]. Tillgänglig vid: https://www.folkhalsomyndigheten.se/faktablad/datavisualisering/ 43. Malik VS, Hu FB. Sugar-Sweetened Beverages and Cardiometabolic Health: An Update of the Evidence. Nutrients. 08 augusti 2019;11(8):1840. 44. World Health Organization. Human rights [Internet]. [citerad 04 mars 2024]. Tillgänglig vid: https://www.who.int/health-topics/human-rights 25 Bilaga 1. Sökstrategi Sökning Databas Sökord Avgränsningar Antal träffar 26-02- Scopus (TITLE-ABS-KEY("Nutritive Inga 9 2024 Sweeteners" OR "Sugar Alcohols" OR erythritol OR erythritol) AND TITLE- ABS-KEY("Appetite Regulating Hormone" OR cholecystokinin OR cck) AND TITLE-ABS-KEY(rct OR blind OR "Randomized controlled trial")) 26-02- PubMed ((RCT [Title/Abstract] OR "Randomized Inga 19 2024 controlled trial*" [Title/Abstract] OR Randomized controlled trial [MeSh] OR blind* [Title/Abstract]) AND (((((Appetite Regulating Hormone[MeSH Terms]) OR (Cholecystokinin[MeSH Terms])) OR ("Appetite Regulating Hormone")) OR (Cholecystokinin)) OR (CCK))) AND (((((((Nutritive Sweeteners[MeSH Terms]) OR (Sugar Alcohols[MeSH Terms])) OR (Erythritol[MeSH Terms])) OR ("Nutritive Sweeteners")) OR ("Sugar Alcohols")) OR (Erytritol)) OR (Erythritol)) Totalt antal 28 artiklar* *inklusive dubbletter Bilaga 2. Exkluderade artiklar lästa i fulltext Fullständig källhänvisning Anledning till exklusion Teysseire F, Bordier V, Budzinska A, Van Fel utfallsmått. Studien undersökte Oudenhove L, Weltens N, Beglinger C, m.fl. effekten på ghrelin och exkluderades Metabolic Effects and Safety Aspects of Acute D- på grund av annat utfallsmått än allulose and Erythritol Administration in Healthy erytritol. Subjects. Nutrients. 15 januari 2023;15(2):458. Teysseire F, Flad E, Bordier V, Budzinska A, Ej jämförbart utfall. Deltagarna fick Weltens N, Rehfeld JF, m.fl. Oral Erythritol inta lösning med erytritol, men Reduces Energy Intake during a Subsequent ad dessföre en testmåltid, vilket libitum Test Meal: A Randomized, Controlled, resulterade i att utfallsmåttet Crossover Trial in Healthy Humans. Nutrients. 21 påverkades inte enbart av erytritol, september 2022;14(19):3918. utan även av testmåltiden. Resultatet var därför inte jämförbar med övriga studier. Meyer-Gerspach AC, Drewe J, Verbeure W, Roux Fel intervention. I interventionen CWL, Dellatorre-Teixeira L, Rehfeld JF, m.fl. gavs lösning innehållandes xylitol Effect of the Natural Sweetener Xylitol on Gut och inte erytritol. Hormone Secretion and Gastric Emptying in Humans: A Pilot Dose-Ranging Study. Nutrients. 08 januari 2021;13(1):174.